1997 Fiscal Year Annual Research Report
ニコチン性受容体刺激による神経細胞死防御作用およびその分子機構の解明
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09280215
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
下濱 俊 京都大学, 医学研究科, 助手 (60235687)
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| Keywords | ニコチン性受容体 / 保護作用 / α7サブユニット / α4β2 サブユニット / グルタミン酸 / ベータアミロイド / 神経細胞死 / 脳虚血 |
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| Research Abstract |
研究課題に対する主な研究成果は以下の通りである。1)神経細胞保護作用を有するニコチン性受容体サブユニットの決定:α7サブユニットの選択的拮抗薬であるα-bungarotoxin(α-BTX)やα4β2サブユニットに比較的選択的な拮抗薬であるdihydro-β-erythroidine、さらにα7サブユニットの選択的作動薬であるDMXB、α4β2サブユニットの作動薬であるcytisineを用いて、ニコチン性受容体刺激による神経細胞保護作用はα7サブユニットおよびα4β2サブユニットのいずれをも介して発現していることが判明した。また、ニコチンが、グルタミン酸誘発神経細胞死のみならず、カルシウムイオノフォア暴露による神経細胞死にも抑制作用を有すること、しかしnitric oxide(NO)生成試薬であるSNOC投与によるNO誘発神経細胞死には保護作用を示さないことを明らかにした。2)ニコチン性受容体刺激による神経細胞保護作用がin vivoの系でも見られるかどうかの検証:Wisterラット雄(270-320g)を用いてthread法により一過性中大脳動脈閉塞モデルを作製した。脳虚血に先立ち、24時間ニコチンならびにDMXBを投与した群、脳虚血作製後薬物を投与した群、および無処置群における梗塞巣の大きさを測定し、ニコチンならびにDMXBの前処置により梗塞巣の縮小化が認められた。3)ニコチン性受容体刺激によるベータアミロイド誘発神経細胞死の抑制:培養大脳皮質ニューロンにおいてニコチンの投与によりベータアミロイド毒性は抑制された。α-BTXはニコチンによる保護効果を拮抗した。また、DNXBの投与によってもベータアミロイド毒性は抑制された。ベータアミロイドの神経毒性は、ニコチン受容体のα7サブユニットを刺激しても抑制されることが示唆された。
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[Publications] Kume,T.et al: "BDNF prevents NO mediated glutamate cytotoxicity in cultured cortical neurons." Brain Res. 756. 200-204 (1997)
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[Publications] Kawasaki,H.et al: "Activation and involvement of p38 witogen-activated protein kinase in glutamate-induced apoptosis in rat cerebellar granule cells" J.Biol.Chem. 272. 18518-18521 (1997)
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[Publications] Kihara T et al: "Nicotinic receptor stimulation protects neurons against beta amyloid toxicity." Ann.Neurol. 42. 159-163 (1997)
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[Publications] Kaneko,S.et al: "Nicotine protects cultured cortical neurons against glutamate-induced cytotoxicity via α7 neuronal receptors and neuronal CNS receptors." Brain Res. 765. 135-140 (1997)
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[Publications] Shimohama S et al: "Nicotinic α7 receptors protect against glutamate neurotoxicity and ueuronal ischeinic damage" Brain Res. 779. 359-363 (1998)
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[Publications] Shimohama S et al: "Characterization of phosphlipase C isozymes in human brain and changes in Alzheimer's disease" Nearoscience. 82. 999-1007 (1998)
