コレステロール代謝経路の分子遺伝学的検討と動脈硬化の治療

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09307010
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 馬渕 宏 金沢大学, 医学部, 教授 (00019960)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梶波 康二 金沢大学, 医学部附属病院, 講師 (40262563) ; 小泉 順二 金沢大学, 医学部附属病院, 教授 (20161846)
• Keywords: 家族性高コレステロール血症(FH) / LDLレセプター遺伝子 / MTP欠損症 / Tangier病 / ABC1遺伝子

Research Abstract

家族性高コレステロール血症(Familial hypercholesterolemia,FH)ホモ接合体およびヘテロ接合体症例350例においてPCR-DGGE法を用いてLDL-レセプター(LDL-R)遺伝子異常を検討した。LDL-R遺伝子エクソン17の790番目のアミノ酸LysをコードするコドンAAGが停止コドン(TAG)へと変化する変異K790Xを見いだした。FH患者において、この変異は20.9%と高頻度に認められ、北陸地方のFHにおけるcommon mutationと考えられた。従来われわれが見出した9種のLDL-R遺伝子変異を含め、合計11種のLDL-R遺伝子変異により、北陸地方のFH患者の38.8%が解明されたことになる。
MTP欠損症(無βリボ蛋白血症)患者空腸生検から得たRNAからRT-PCRにて全長MTPcDNAを得た。発端者はイントロン9スプライスアクセプターG(-1)-to-A変異のホモ接合体であった。Hinf I制限酵素によるPCR-RFLPの結果、母、妹、母方祖父は同変異のヘテロ接合体であったが、父および父方祖父母は正常型であった。STR多型マーカー解析でMTP遺伝子(4q22-24)を含む患者染色体4q21-35の領域は、母由来の染色体のみから成るイソダイソミーであった。父子判定を8つの異なる染色体にある多型で検討し、父権肯定確率は0.993であった。その結果、uniparental disomy(UPD)という希な遺伝形式によりことが判明した。
Tangier病はHDL-Cが極端に低下し、特徴的な扁桃肥大や動脈硬化を伴う疾患であるが、本邦では10例もない希な遺伝疾患である。われわれはTangier病3例を経験していたが、その成因は不明であった。1999年本疾患の成因はABC1遺伝子異常による細胞内コレステロールの排出障害であることが判明した(Nature Genetics 22:336,1999)。われわれの3症例においてもABC1遺伝子異常が確認された(平成12年度日本動脈硬化学会、第12回国際動脈硬化学会発表予定)。

Research Products

• [Publications] Yang XP, Inazu A, Yagi K, Kajinami K, Koizumi J and Mabuchi H.: "Abetalipoproteinemia caused by maternal isodisomy of chromosome 4q containing an intron 9 splice acceptor mutation in the microsomal triglyceride transfer protein gene."Arterioscler Thromb Vasc Biol. 19. 1950-1955 (1999)
• [Publications] Tsunoda S, Daimon S, Miyazaki R, Fujii H, Inazu A, Mabuchi H.: "LDL apheresis as intensive lipid-lowering therapy for cholesterol embolism."Nephrol Dial Transplant. 14. 1041-1042 (1999)
• [Publications] Kawashiri M, Kajinami K, Nohara A, Yagi K, Inazu A, Koizumi J, Haraki T, Takegoshi T, Mabuchi H.: "Plasma homocysteine level and development of coronary artery disease."Coronary Artery Disease. 10. 443-449 (1999)
• [Publications] Inazu A, Koizumi J, Kajinami K, Kiyohara T, Chichibu K, Mabuchi H.: "Opposite effects on serum cholesteryl ester transfer protein levels between long-term treatments with pravastatin and probucol in patients with primary hypercholesterolemia and xanthoma."Atherosclerosis. 145. 405-413 (1999)
• [Publications] Kajinami K, Kasashima S, Oda Y, Koizumi J, Katsuda S, Mabuchi H.: "Coronary ectasia in familial hypercholesterolemia : Histopathologic study regarding matrix metalloproteinases."Mod Pathol. 12. 1174-1180 (1999)
• [Publications] Kajinami K, Mabuchi H.: "Therapeutic effects of LDL apheresis in the prevention of atherosclerosis."Curr Opin Lipidol. 10. 401-406 (1999)
• [Publications] 馬渕 宏: "ライフサイエンス"動脈硬化のコレステロール低下療法 CD-ROM. (1999)
• [Publications] 馬渕 宏: "ライフサイエンス"家族性高コレステロール血症 CD-ROM. (1998)