1997 Fiscal Year Annual Research Report
神経変性疾患の分子的細胞死機構の解明と拮抗物質の展開的研究
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09357005
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Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
西本 育夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80180652)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹川 展幸 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (20187107)
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| Keywords | アルツハイマー病 / APP / Go / βγサブユニット / 家族性アルツハイマー病 / 神経変性疾患 / 膜貫通型 |
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| Research Abstract |
本研究では、我々がこれまで十分な研究実績のあるアルツハイマー病をモデルに、神経変性疾患の根本的治療薬の開発を目的とした研究を展開している。これまで家族性アルツハイマー病誘導性変異体APP(アミロイド前駆体)が神経特異的G蛋白Goを介してアポトーシス型神経細胞死を惹起することを見い出していたが、平成9年度は更に、同細胞死がGo蛋白のβγサブユニット、とりわけ、Gβ2γ2の下流にあることを明らかにした。これにより、アルツハイマー病原因遺伝子の神経細胞死標的を更に絞り込むことが可能になった。現在、Gβ2γ2が特異的に結合する分子を検索中である。又、家族性アルツハイマー病誘導性変異体APPが誘導する細胞死に拮抗する分子の同定も継続中である。更に、神経変性疾患原因遺伝子APPの正常機能の検討を進めている。APPは細胞膜に存在し、細胞膜表面にも約10%分布している一回膜貫通蛋白で構造が細胞膜のシグナル伝達受容体に類似している。我々の、in vitroの検討は、膜貫通型のAPPは、実際にシグナル伝達機能を持つ受容体であることを明らかにしていたが、in vivoでどのような役割あるいは機能を果たしているか不明である。正常APPを神経細胞に発現し、in vitroで判明したアゴニスティックな抗APP抗体で刺激するという手法で、正常APPが果たす機能を解析中である。同時に、正常APPリガンドが存在するという前提で、これを探索中である。
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[Publications] Eckhardt,F.: "A novel transmembrane semaphorin can bind c-src." Molecular and Cellular Neuroscience. 9. 410-419 (1997)
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[Publications] Hara,K.: "Regulation of eIF-4E BP1 Phosphorylation by mTOR." The Journal of Biological Chemistry. 272. 26457-26463 (1997)
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[Publications] Giambarella,U.: "G protein βγ complex-mediated apoptosis by familial Alzheimer's disease mutant of APP." The EMBO Journal. 16. 4897-4907 (1997)
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[Publications] Giambarella,U.: "Potential CRE suppression by familial Alzheimer's mutants of APP independent of adenylyl cyclase regulation." FEBS Letters. 412. 97-101 (1997)
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[Publications] Komatsuzaki,K.: "A novel system that reports the G-proteins linled to a given receptor : a study of type3 somatostatin receptor." FEBS Letters. 406. 165-170 (1997)
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[Publications] Nishimoto,I.: "Apoptosis in neurodegenerative diseases." Advances in Pharmacology. 41. 337-368 (1997)
