1998 Fiscal Year Annual Research Report
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09357010
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
平井 久丸 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (90181130)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小川 誠司 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60292900)
佐々木 光 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60282638)
本田 浩章 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (40245064)
千葉 滋 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60212049)
三谷 絹子 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (50251244)
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| Keywords | 造血幹細胞 / 自己複製能 / Notch1 / ストローマ細胞 / Jagged1 / ES細胞 |
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| Research Abstract |
造血幹細胞は自己複製能により、自己と同じ細胞を維持することで生体内における造血を維持する。Notchはさまざまな細胞の分化を制御することによって、細胞系譜の選択に関わる。造血幹細胞と考えられるCD34+lin-細胞においてNotchlの発現が認められること、NotchのLigandの一つであるJaggedlがストローマ細胞で発現していることなどより、造血系においてもNotch制御が作動している可能性が考えられる。Notchは細胞内領域のみに切断されることにより、ligand非依存性の活性化型Notch(aNotch)となるが、このaNotchが造血幹細胞を増幅できる可能性を考えて検証を行った。myeloid系の分化モデルとして、マウス骨髄系前駆細胞株である32DのG-CSFによる好中球への分化を、erythroid系の分化モデルとしてマウスフレンド赤白血病細胞株F5-5のDMSO及びactivinによる赤芽球系細胞への分化を用い、aNotchlを32D,F5-5に発現させ、それらの分化に対する影響を調べた。その結果、aNotchlにより、それらの分化は抑制されることが示きれた。ES細胞のin vitroでの血液分化系においては、1次コロニーではコロニーの数、種類において野生型ES細胞との間に有意な差は認められなかったが、混合コロニーを完成する細胞をreplatingすることにより2次コロニーを形成させると、aNotchlを発現させたもののみが、再び混合コロニーを形成することができた。以上より、NotchシグナルによりCFU-Mixレベルの未分化な細胞が維持されていると考えられた。Notchlが種々のlineageにおいて分化の抑制を行うことにより造血を制御している可能性、および活性化型Notchを用いて造血幹細胞を増幅できる可能性が示された。
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[Publications] Kurokawa M: "The oncoprotein Evi-1 represses TGFβ signalling by inhibiting Smad3." Nature. 394. 92-96 (1998)
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[Publications] Takahashi T: "A potential molecular approach to ex vivo hematopoietic expansion with recombinant EGFR-expressing adenovirus vector." Blood. 91. 4509-4515 (1998)
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[Publications] Tanaka K: "The AML1/ETO (MTG8) and AML1/Evi-1 leukemia-associated chimeric oncoproteins accumulate PEBP2β (CBFβ) in the nucleus more efficiently than wild-type AML1." Blood. 91. 1688-1699 (1998)
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[Publications] Kanda Y: "Overexpression of the MEN/ELL protein, an RNA polymerase II elongation factor, results in transformation of Rat1 cells with dependence on the lysine-rich region." J.Biol.Chem.273. 5248-5252 (1998)
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[Publications] Kurokawa M: "The t (3 ; 21) fusion product, AML1/Evi-1, interacts with Smad3 and blocks TGFβ-mediated growth inhibition of myeloid cells." Blood. 92. 4003-4012 (1998)
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[Publications] Miyagawa K: "Loss of WT1 function leads to ectopic myogenesis in Wilms' tumours." Nature Genet.18. 15-17 (1998)
