微生物由来の細胞周期阻害剤の単離と作用機作に関する研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09460058
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 長田 裕之 理化学研究所, 抗生物質研究室, 主任研究員 (80160836)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 臼井 健郎 理化学研究所, 抗生物質研究室, 研究員 (60281648) ; 掛谷 秀昭 理化学研究所, 抗生物質研究室, 研究員 (00270596)
• Keywords: 細胞周期阻害剤 / 微小管 / チユープリン / トリプロスタチン

Research Abstract

細胞周期を制御する薬剤は,細胞生物学研究に重要なツールとなるとともに新しい抗癌剤としても期待される。我々は本研究課題で,微生物代謝産物より新しい細胞周期阻害剤の探索を行い,その作用機構の解明を目的として研究を行った。1.酵母を用いたスクリーニング:出芽酵母の接合因子シグナルカスケードは動物細胞のMAPキナーゼカスケードと共通性が高いことに着目し,シグナル伝達阻害剤のスクリーニングを行った。その結果,あるカビの培養産物中に阻害活性を見出したので,阻害剤の精製を行っている。
2.微小管重合阻害剤:カビから細胞周期阻害剤としてTryprostatin A(TPS-A)およびその類縁体(cyclotryprostatin,spirotryprostatin)を見出した。TPS-Aは,細胞の微小管ネットワークを崩壊させることによって,細胞周期をM期で停止させた。
さらに精製したtubulin,MAP2,Tauを用いた再構成系を用いてTPS-Aの作用を検討したところ,TPS-AはtubulinのC末と相互作用して微小管結合蛋白質(MAP)依存的なtubulin重合を特異的に阻害した。他の7種の類縁体のうち6種は微小管重合阻害活性を示したのに対
し,一種(cyclotryprostatin D)は逆に重合促進作用を示した。以上の結果はtryprostatin類がtubulinのMAP結合領域と作用し,MAPのagonist,antagonistとして作用することを示唆する。

Research Products

• [Publications] H.Osada: "Discovery and mechanism of action of nonpeptide neuritogenic compound" Drugs of the Future. 23. 395-399 (1998)
• [Publications] K.Kimura: "New types of liposidomycins that inhibit bacterial peptidoglycan synthesis and are produced streptomyces I.Producing organism and medium components" J.Antibiot. 51. 640-646 (1998)
• [Publications] K.Kimura: "New types of liposidomycins that inhibit bacterial peptidoglycan synthesis and are produced by streptomyces II.Isolation and structure elucidation" J.Antibiot.51. 647-654 (1998)
• [Publications] H.Kakeya: "Induction of neurite outgrowth by epolactaene derivatives, 3 substituted 3-pyrrolin-2-ones" RIKEN Review. 18. 35-36 (1998)
• [Publications] M.Kondoh: "Effects of tryprostatin derivatives on microtubule assembly in vitro and in situ" J.Antibiot.51. 801-804 (1998)
• [Publications] T.Usui: "Tryprostatin A, a specific and novel inhibitor of microtubule assembly" Biochem.J.333. 543-548 (1998)
• [Publications] 長田裕之: "制癌剤の分子標的としてのDNA複製・修復反応" 化学療法の領域. 14. 27-32 (1998)
• [Publications] 長田裕之: "アポトーシス誘導性バイオプローブの探索と作用機構" バイオインダストリー. 15. 14-21 (1998)
• [Publications] K.Uehida: "Syntheses and bioactivities of acetophthalidin and its derivatives" Heterocycles. 48. 2049-2060 (1998)
• [Publications] H.P.Zhang: "Biosynthesis of 1-aminocyelopropanc-1-carboxylic acid moicty on cytotricnin A in Streptomyces sp." Tetrahedron Lett.39. 6947-6948 (1998)
• [Publications] H.Kakeya: "Factumycin and its new derivative RK-1009 enhance threonine-phosphorylation of a 60-kDa protein in streptomyces griseus" J.Antibiot.51. 963-966 (1998)
• [Publications] H.Kakeya: "Caspase-mediated activation of a 36-kDa myelin basic protein kinase during anticancer drug induced apoptosis" Cancer Res.58. 4888-4894 (1998)
• [Publications] H.Osada: "Bioprobes for investigating mammalian cell cycle control" J.Antibiot.51. 973-982 (1998)
• [Publications] H.Kakeya: "Isolation and biological activity of a novel cytokine modulator, cytoxazone" J.Antibiot.51. 1126-1128 (1998)
• [Publications] 長田裕之: "バイオプローブ研究の現状と展望" バイオインダストリー. 15. 56-62 (1998)
• [Publications] K.Kimura: "Selectivc inhibition of the bacterial peptidoglycan biosynthesis by the new types of liposidomycins" J.Antibiot.51. 1099-1104 (1998)
• [Publications] H.Osada: "Actinomycetes, how fascinating microorganisms" Actinomycetol.12. 85-88 (1998)
• [Publications] S.Kagami: "New types of liposidomycins which inhibit bacterial peptidoglycan synthesis produced by Streptomyces" Actinomycetol.12. 110-119 (1998)