1998 Fiscal Year Annual Research Report
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09470041
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| Research Institution | Osaka Bioscience Institute |
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Principal Investigator |
垣塚 彰 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 第4研究部, 部長 (80204329)
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| Keywords | 神経細胞死 / ポリグルタミン / Machado-Josephe病 / CAGリピート / PC12 / SEK1 / ストレス応答 |
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| Research Abstract |
我々は、1994年に遺伝性神経変性疾患Machado-Josephe病(MJD)の原因遺伝子(MJDl)を世界に先駆けて同定し、MJDl遺伝子内のCAGリピートの異常伸長がMJD発症の原因であることを明らかにした。本研究は、同定したMJDl遺伝子をもちいてMJDの発症機構を明らかにすることを目的とし、以下の成果を得た。
I.培養細胞を用いたCAGリピート発現モデルの開発。
ラット神経細胞株PC12に、79リピートからなるポリグルタミンをコードするCAGリピートをテトラサイクリンで発現誘導が可能な細胞株を樹立し、その形質を生化学的に解析するすことによって、ポリグルタミンの核内凝集体がSEKlというストレス応答性のキナーゼを活性化し神経細胞死の誘導の引き金となっている.ことを明らかにした。
II.トランスジェニックの手法を用いたMJDのモデル動物の開発。
ドロソフィラの複眼細胞に特異的に伸長したポリグルタミンを発現させ、複眼の変性を示すドロソフィラの作成に成功した。続いて、染色体上に種々の欠失した領域をもつ変異体約150系統との遺伝的交差を行い、複眼の変性を増強する系統と抑制する系統をそれぞれ複数系統得た。現在これらの責任遺伝子の同定を行っている。
III.ゲノム内に存在する新規の伸長したCAG/CTGリピートの同定。
ゲノム内に存在する伸長したCAG/CTGリピートを簡単にクローニングする方法を開発し、健常人に高頻度で存在する伸長したCAG/CTGリピートを含む遺伝子座を17q21.3領域に面定する事に成功し、その遺伝子座をERDAl(expanded repeat domain,CAG/CTGl)と命名した。
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[Publications] Wellington, C.L., et al.: "Caspase Cleavage of gene products assocated with triplet expansion disorders generates truncated fragments containing the polyglutamine tract." J.Biol.Chem.273. 9158-9167 (1998)
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[Publications] Segawa, T., et al.: "Prostate-specific amplification of expanded polyglutamine expression : A novel approach for cancer gene therapy." Cancer Res.58. 2282-2287 (1998)
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[Publications] Yamaguchi, M., et al.: "Retardation of skeletal development and cervical abnormalities in transgenic mice expressing a dominant-negative retinoic acid receptor in chondrogenic cells." Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95. 7491-7496 (1998)
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[Publications] Imaizumi, M., et al.: "Mutations in the E-domain of RAR alpha portion of the PML/RAR alpha chimeric gene may confer clinical resistance to all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia." BLOOD. 92. 374-382 (1998)
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[Publications] Kodaira, H., et al.: "Fas and Mutant estrogen receptor chimeric gene : A novel suicide vector for tamoxifen-inducible apoptosis." Jpn.J.Cancer Res.89. 741-747 (1998)
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[Publications] Kokubun, M., et al.: "Apoptosis-mediated regulation of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor production by genetically engineered fibroblasts." Gene Therapy. 5. 923-929 (1998)
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[Publications] Kakizuka, A.: "Protein Precipitation : A common etiology in neurodegenerative disorders?" Trends in Genetics. 14. 396-402 (1998)
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[Publications] Sanchez, I., et al.: "Caspase-8is required for cell death induced by expanded poly glutamine repeats." Neuron. in press. (1999)
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[Publications] Nakamoto, M., et al.: "Genetic Instabilities and Hereditary Neurological Diseases." eds Wells, R.D.and Warren, S.T. (Academic Press), 829 (1998)
