IL-12によるT細胞亜集団Th1の分化機構の解明

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09470090
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 成内 秀雄 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10012741)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田村 敏生 東京大学, 医科学研究所, 助手 (40291306) ; 善本 隆之 東京大学, 医科学研究所, 助手 (80202406)
• Keywords: IL-12p35 / IL-12p40 / MHCクラスII / B7 / CD28 / CD152 / IL-12非依存性Th1分化

Research Abstract

細胞性免疫を制御するT細胞亜集団Th1の分化・活性化は主としてIL-12によって制御されている。従って、本研究ではIL-12の産生およびその制御、IL-12受容体発現の制御に的を絞って立案した。IL-12はP35とP40から成るヘテロダイマーである。抗原提示細胞によるp40の産生はCD40刺激によって起こる事は、我々を含む複数の研究グループによって既に明らかにされている。本研究ではp35の産生を誘導する抗原提示細胞上の分子の特定を試みた。その結果、MHCクラスII分子が該当する事が明らかになった。MHCクラスII分子刺激によって産生されるp35はCD40刺激によって産生されるp40と共に生物学的活性をもつIL-12p70を構成し、細胞外に分泌されることもわかった。IL-12受容体もβ1、β2のヘトロダイマーである。これは共にTCRおよびB7刺激によって発現されるが、とくに、β2の発現にはB7刺激が重要である。ナイーブTh細胞ではβ2の発現にはB7を介する刺激が必須である。B7刺激を受容するTh細胞上の分子としてはCD28とCD152があるが、前者はIL-12受容体、特にβ2の発現には促進的に働き、後者は抑制的に作用する事も明らかになった。ナイーブT細胞からTh1が分化する機構にはIL-12非依存性経路がある事も判明した。この経路はCD152によって誘導される。この経路は3つからなる。TGF-βの産生を刺激してTh1分化を促進し、IL-4産生増強によってTh2分化を抑制する。さらに、液性因子を介さない未知の経路も存在する事も明らかになった。この経路の解明は今後の課題である。IL-12によるTh1細胞分化・活性化が生体内でもみられるか否かも検討した。このために、IL-12p40トランスジェニックマウスも作成し、マウスマラリアモデルを用いて検討し、IL-12はTh1を誘導して、感染防御に免疫に寄与していることを確認した。

Research Products

• [Publications] Takuma Kato: "Costimulatory eggect of IL-12 on the activation of naive, memory CD4^+T cells. and Th1 clone"Cellular Immunology. 176. 50-58 (1997)
• [Publications] Takayuki Yoshimoto: "Induction of interleukin-12 p40 transcript by CD40 ligation via actibation of nuclear factor-κB"European Journal of Immunology. 27. 3461-3470 (1997)
• [Publications] Takayuki Yoshimoto: "Reduction Thl responses in interleukin-12 p40 transgenic mice"Journal of Immunology. 160. 588-594 (1998)
• [Publications] Hisashi Nagase: "Novel mutant mice secreting soluble CD4 without expression of membrane-bound CD4"European Journal of Immunology. 28. 403-412 (1998)
• [Publications] Osamu Igarashi: "IL-12R expression and accumulation of IL-12Rβ1 and IL-12Rβ2 mRNAs in CD4^+T cells by the costimulation with B7-2 molecules"Journal of Immunology. 160. 1638-1646 (1998)
• [Publications] Rie Hakamada-Taguchi: "Expression and costimulatory function of B7-2 on murine CD4_+T cells."European Journal of Immunology. 28. 865-873 (1998)
• [Publications] Takayuki Yoshimoto: "IL-12 dependent mechanisms in the clearance of blood-stage murine Plasmodium berghei XAT. an attenuated variant of Plasmodium berghei"Journal of Infectious Diseases. 177. 1674-1681 (1998)
• [Publications] Hisashi Saito: "Generation of intestinal T cells from progenitors residing in gut cryptopatches"Science. 280. 275-278 (1998)
• [Publications] Takayuki Yoshimoto: "A pathogenic role of IL-12 in blood-stage murine malaria lethal strain Plasmodium berghei NK65 infection"Journal of Immunology. 160. 5500-5505 (1998)
• [Publications] Masaya Takamoto: "Eosinophilia, IgE production, and cytokine production by lung T cells surface CD4-deficient mutant mice infected with Toxocara canis"Immunology. 95. 97-104 (1998)
• [Publications] Takayuki Yoshimoto: "Interleukin-12 expression in B cells by transformation with Epstein-Barr virus"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 252. 556-560 (1998)
• [Publications] Toshihiko Yoneto: "Gamma interferon production is critical for protective immunity toinfectio with blood-stage Plasmodium berghei XAT but neither NO production nor・・・"Infection and Immunity. 28. 403-412 (1998)
• [Publications] Ayako Hino: "Interferon-γpriming is not critical for IL-12 production of murine spleen cells"Cytokines.. 12. 10-15 (2000)
• [Publications] Hiehiro Yamane: "Effective stimulation for IL-12 p35 mRNA accumulation and bioactive IL-12 production of antigen-presenting cells interacted with T helper cell"Journal of Immunology. 162. 6433-6441 (1999)
• [Publications] Yuji Yamanashi: "Role of the ras GAP-associated docking protein p62^<dok> in negative ragulation of B cell receptor-mediated signaling"Genes and Development. (in press). (2000)
• [Publications] Takayuki Yoshimoto: "A role of IL-16 in delayed-type hypersensitivity"Blood. (in press). (2000)
• [Publications] Takumi Kato: "Polarization of naive CD4^+T cells toward Thl subset by CTLA-4 costimulation"Journal of Immunology. (in press). (2000)