免疫グロブリン遺伝子の体細胞突然変異により生じる自己反応性B細胞の制御機構の解明

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09470092
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 鍔田 武志 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80197756)
• Keywords: 自己反応性B細胞 / トレランス / 抗DNA抗体 / トランスジェニックマウス / CD40 / CD40L / クローン除去 / 分化停止

Research Abstract

抗DNA抗体は全身性エリテマトーデスなどで特徴的に産生される自己抗体である。Weigert博士らが樹立した抗DNA抗体トランスジェニックマウスでは、すべてのB細胞がDNAに反応する自己反応性B細胞になるが、このマウスでは、クローン除去や分化の停止により自己反応性B細胞のトレランスが誘導されると共に、レセプターエディティングにより免疫グロブリン遺伝子が変化し、自己反応性を失うB細胞も出現する。我々は、CD40を介するシグナルが、抗原受容体を介するB細胞の除去を阻害することを示し、CD40シグナルの過剰が自己トレランスの破綻を誘導する可能性を示唆した。今回、CD40リガンドを過剰発現するCD40Lトランスジェニックマウスを樹立した。このトランスジェニックマウスは抗原刺激により、正常マウスの10倍程度の強い抗体産生をおこした。さらに、このトランスジェニックマウスのB細胞は、in vitroでの抗原受容体架橋による細胞死誘導に耐性になっていた。したがって、CD40LトランスジェニックマウスのB細胞は、自己抗原との反応によるトレランス誘導に耐性である可能性が示唆された。そこで、CD40Lトランスジェニックマウスと抗DNA抗体トランスジェニックマウスを交配したところ、抗DNA抗体トランスジェニックマウスではIgM^<lo>HSA^<lo>の成熟B細胞数は減少していたが、ダブルトランスジェニックマウスでは成熟B細胞数の回復を認めた。したがって、CD40Lの過剰発現により自己反応性B細胞のトレランスに異常をきたすことが明かとなった。

Research Products

• [Publications] Adachi,T.: "The B cell surface protein CD72 recruits the tyrosine phosphatase SHP-l upon tyrosine phosphorylation." J.Immunol.160・10. 4662-4665 (1998)
• [Publications] Watanabe N.: "Antigen receptor cross-linking by anti-immunoglobulin antibodies coupled to cell surface membrane induces rapid apoptosis of normal spleen B cells." Scand.J.Immunol.47・6. 541-547 (1998)
• [Publications] Hagiyama,H.: "Signaling through the antigen receptor of B lymphocytes activates a pathway independent of p53-mediated transactivation for c-Myc-induced apoptosis." Oncogene.(in press).