自己免疫疾患と関連した自己抗原ペプチド・HLAクラスII分子複合体の解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09470097
• Research Institution: KUMAMOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 西村 泰治 熊本大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10156119)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 千住 覚 熊本大学, 大学院・医学研究科, 助手 (50274709) ; 松下 祥 熊本大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (50167649)
• Keywords: 抗リン脂質抗体症候群 / SLE / β2-glycoproteinI / CD4^+T細胞 / HLAクラスII分子 / サイトカイン / 自己抗原ペプチド / クリプティックエピトープ

Research Abstract

抗リン脂質抗体症候群(APS)は、抗リン脂質抗体を伴い、動静脈の血栓症、習慣性流産、血小板減少症などをきたす自己免疫疾患である。APSやSLEの患者で認められる抗リン脂質抗体は、β2-glycoprotein I (β2GPI)を認識するものが多い。また、抗β2GPI抗体の保有と特定のHLAクラスII対立遺伝子との相関や動物実験の結果からAPS発症におけるCD4^+T細胞の重要性が指摘されている。そこで、ヒトの抗β2GPI抗体産生におけるCD4^+T細胞の役割を明らかにするために、β2GPIのほぼ全長をカバーするオーバーラッピングペプチドのライブラリーを作製し、これを抗原として抗β2GPI抗体陽性のAPS患者、SLE患者、および健常人の末梢血単核細胞からβ2GPIペプチド反応性CD4^+T細胞株を樹立し解析した。
4名の患者から樹立した4種類のT細胞株のうち3種類のT細胞株がp244-264ペプチドを認識し、これが主要なエピトープと考えられた。T細胞株によるサイトカインの産生パターンは、患者由来のT細胞群では健常人と比べてIFN-γ/IL-4比が小さく、Th0細胞の特徴を示した。このことは、これらのT細胞が患者の体内でTh1細胞に分化しにくい環境でβ2GPIの刺激を受けていたことを示唆する。細胞株は、いずれも抗原提示細胞の存在下で精製β2GPIには反応しなかった。β2GPIは血清中に約200mg/mlの濃度で存在しており、生理的な環境で抗原提示細胞により提示されるようなβ2GPIのエピトープに反応するT細胞は、免疫寛容を獲得していると推測される。したがって、樹立されたT細胞株は、サイトカインやプロテアーゼ、HLA分子や接着分子などが関与した何らかの特殊な生体内環境でのみ抗原提示され得るような、クリプティックなエピトープを認識するものである可能性が高いと考えられた。

Research Products

• [Publications] Yun,C: "Augmentation of immune response by altered peptide ligands of the antigenic peptide in human CD4^+T cell clone reacting to TEL/AML1 fusion protein."Tissue Antigens. 54. 153-161 (1999)
• [Publications] Yamasaki,K.: "HLA-DPB1^*0501-associated optico-spinal multiple sclerosis: clinical, neuroimaging and immunogenetic studies."Brain. 122. 1689-1696 (1999)
• [Publications] Tanaka,Y.: "Identification of peptide superagonists for a self-K-ras-reactive CD4^+T cell clone, using combinatorial peptide libraries and mass spectrometry."J. Immunol.. 162. 7155-7161 (1999)
• [Publications] Ito,H.: "Analysis of T-cell responses to the β2-glycoprotein I-derived peptide libraly in patients with anti-β2-glycoprotein I antibody-associated autoimmunity."Human Immunol.. (in press).
• [Publications] Fukuzawa,T.: "Both the HLA-DPB1 and -DRBP1 alleles correlate with risk for multiple sclerosis in Japanese: Clinical phenotypes and gender as important factors."Tissue Antigens. (in press).
• [Publications] 尹 忠秀: "アナログ抗原ペプチドを用いた抗腫瘍免疫の増強"臨床免疫. 32(2). 190-197 (1999)
• [Publications] 西村 泰治: "HLA分子と結合ペプチドの構造"Diabetes Frontier. 10(2). 267-275 (1999)
• [Publications] 三野原 元澄: "多発性硬化症"臨床検査. 43(13). 1647-1655 (1999)
• [Publications] 西村 泰治: "T細胞抗原受容体におけるリガンドと伝達シグナルの多様性:抗原の質的変化が応答に及ぼす影響"細胞工学・特集「免疫システムを支える抗原情報伝達の多様な分子機構」. 19(2). 228-238 (2000)
• [Publications] 西村 泰治: "CLIP置換インバリアント鎖遺伝子を利用したHLAクラスII・ペプチド複合体発現細胞ライブラリー;腫瘍抗原同定への応用"分子細胞治療 特集「がん免疫療法の最前線」. 1(1). 14-21 (2000)
• [Publications] 西村 泰治: "T細胞に抗原を認識させる主要組織適合抗原の構造と機能"蛋白質・核酸・酵素. (in press).
• [Publications] 西村 泰治: "医科遺伝学「免疫遺伝学」"南江堂(東京). 32(110-141) (1999)
• [Publications] 西村 泰治: "医科遺伝学「免疫病の遺伝学」"南江堂(東京). 16(251-266) (1999)
• [Publications] 西村 泰治: "分子予防医学「MHCとペプチド」"医学書院(東京). 12(324-335) (1999)
• [Publications] 尹 忠秀: "Annual Review免疫2000「抗原ペプチドのアナログによる抗腫瘍免疫の増強」"科学評論社(東京). 9(280-288) (1999)
• [Publications] 西村 泰治: "11巻現代医学の基礎「感染と生体防御」14「ワクチン開発の新戦略」"岩波書店(東京). 23(221-243) (2000)