1998 Fiscal Year Annual Research Report
環境因子によるヒト遺伝子損傷機構の解明およびがんの化学予防
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09470101
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
川西 正祐 三重大学, 医学部, 教授 (10025637)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 成人 三重大学, 医学部, 助手 (40263024)
村田 真理子 三重大学, 医学部, 講師 (10171141)
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| Keywords | 炎症 / NO / DNA損傷 / スーパーオキシド / ニッケル化合物 / 抗酸化剤 / 環境化学物質 / がんの化学予防 |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、環境因子による直接的なDNA損傷に加えて、炎症時に単球や好中球などから生成される一酸化窒素(NO)や活性酸素によるDNA損傷について解析し、環境発がんにおける炎症の役割を解明することである。本研究において以下の諸点を明らかにした。(1)種々の発がん性ニッケル化合物は好中球および活性化マクロファージからのスーパーオキシド(O_2^-)、NO生成を促進した。(2)NO、O_2^-同時発生試薬では細胞内の酸化的DNA損傷(8-OH-dG)が増大したが、NO発生試薬だけでは変化しなかった。単離DNAを用いた実験では、NO発生試薬とO_2^-発生系の共存下においてDNAは酸化的に損傷され、8-OH-dGが生成した。最近、炎症の際に生成されるのはNOではなく、一酸化窒素イオン(NO^-)であるとする説があり、NO^-についても単離DNAを用いて検討した。NO^-はハイドロキシラジカルを生成し、それのみでもDNAを損傷した。さらに、銅(II)イオン存在下ではNO^-によるDNA損傷が増強され、炎症を介する発がんにNO^-が関与する可能性が示された。このように発がん過程には炎症を含めて活性酸素が関与しているので、抗酸化剤を用いたがんの化学予防が期待されている。そこで抗酸化剤であるビタミンA類、α-トコフェロール、フラボノイドおよびN-アセチルシステインを用いて単離DNAあるいは細胞内DNAに対する損傷性を検討した。その結果、ビタミンA、レチナール、α-トコフェロール、ケルセチンおよびN-アセチルシステインは自動酸化の過程で活性酸素種を生成し、単離および細胞内DNAを損傷した。これらの抗酸化剤は酸化的ストレスに対するアンチオキシダント作用と同時にその逆の作用であるプロオキシダント作用も有することを示した。抗酸化剤が抗発がんのみならず発がんにも関与することが示唆された。
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[Publications] S.Kawanish,: "DNA Damage Induced by Salmonella Test-negative Carcinogens through the Formation of Oxygen and Nitrogen-derived Reactive Species." International J.Molecular Medicine. 3. 169-174 (1999)
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[Publications] M.Murata,: "Metal-mediated DNA Damage Induced by Diabetogenic Alloxan in the Presence of NADH." Free Radical Biol Med.25. 586-595 (1998)
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[Publications] Y.Hiraku,: "Oxidative DNA Damage Induced by Homogentisic Acid,a Tyrosine Metabolite" FEBS Letters. 432. 13-16 (1998)
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[Publications] N.Yamashita,: "α-Tocopherol Induces Oxidative Damage to DNA in the Presence of Copper(II) Ions." Chemical Research in Toxicology. 11. 855-862 (1998)
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[Publications] F.Chen,: "Metal-mediated Oxidative DNA Damage Induced by Nitro-2-aminophenols." Cancer Letter. 126. 67-74 (1998)
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[Publications] N.Yamashita,: "Superoxide Formation and DNA Damage Induced by a Fragrant Furanone in the Presence of Copper(II)." Mutation Res.397. 191-201 (1998)
