1997 Fiscal Year Annual Research Report
機械刺激・液性刺激による心筋細胞肥大の分子機構の解明-心筋・非心筋細胞の相互関係
| Project/Area Number |
09470168
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
斎藤 能彦 京都大学, 医学研究科, 助手 (30250260)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細田 公則 京都大学, 人間環境学研究科, 助手 (40271598)
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| Keywords | カルディオトロフィン-1 / エンドセリン-1 / 心室筋細胞肥大 / 心室リモデリング |
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| Research Abstract |
心肥大は、心血管合併症の危険因子であるばかりでなく、その予後の規定因子となることが証明され、その発症機序・治療法の開発が急務である。心肥大では、心筋細胞における変化だけでなく、線維芽細胞の増殖やそれに伴う細胞外マトリックスの増加や繊維化が認められ、これら心室での心筋細胞と非心筋細胞のクロストークが重要である。我々は、心筋細胞と非心筋細胞をほぼ100%分離培養し、心筋・非心筋細胞の単独培養系及び共培養系を確立した。この系を用い、G蛋白共役型受容体のアゴニストの一つであるエンドセリン-1(ET-1)と、gp130とlcukemia inhibitory factor(LIF)受容体のヘテロダイマーのリガンドであるカルディオトロフィン-1(CT-1)の心筋細胞肥大における意義を検討した。
新生仔ラット心筋細胞培養系においては、ET-1、CT-1ともに心筋細胞の肥大を惹起しANP・BNPの遺伝子発現を亢進させる。しかし、両者では、肥大の形態に大きな差が存在した。すなわち、ET-1は心筋細胞を丸く肥大させるのに対してCT-1は心筋細胞を細長く肥大させる。また、ANP・BNP遺伝子発現においてもCT-1はBNPをより有意に刺激させることが証明された。昨年までにET-1が心臓においてはいわゆる非心筋細胞から分泌されてパラクライン因子として心筋細胞肥大に働くことを証明した。CT-1は心筋細胞と非心筋細胞の両者で遺伝子発現しておりその量は非心筋細胞の方が約3倍多かった。また、心筋細胞に非心筋細胞の培養上清を添加したり、非心筋細胞との共培養系にすると、心筋細胞は肥大しANP・BNP分泌が亢進するが、CT-1に対する中和抗体を作製すると、この抗体はこの効果を有意に減弱させた。
以上の結果から、ET-1とCT-1は心臓局所因子として心室のリモデリングに関与していることが証明された。
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[Publications] M.Harada et.al.: "Significance of Ventricular Myocytes and Nonmyocytes Interaction During Cardiocyte Hytertrophy.-Evidence for Endothelin-1 as a Paracrine Hypertrophic Factor from Cardiac Nonmyocytes-" Circulation. 96. 3737-3744 (1997)
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[Publications] T.Wallen et.al.: "Brain natriuretic peptide predicts mortality in the elderly." Heart. 77. 264-267 (1997)
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[Publications] M.Yoshibayashi et.al.: "Elevated levels of adrenomedullin in primary and secondary pulmonary hypertension in patients<20 years of age." Am J Cardiol. 79. 1556-1558 (1997)
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[Publications] Y.Miyamoto et.al.: "Endothelial Nitric Ozide Synthase Gene is Positively Associated With Essential Hypertension." Hypertension. (in press). (1998)
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[Publications] M.Suda et.al.: "Skeletal overgrowth in transgenic mice that overexpress brain natriurctic peptide." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (in press). (1998)
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[Publications] Y.Shimasaki et.al.: "Association of the Missense Glu 298 Asp Mutation of the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene With Myocardial Infarction" J.Am.Coll.Cardiol.(in press). (1998)
