新規降圧ペプチド"アドレノメデュリン"と"PAMP"の病態生理学的意義の解明

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09470171
• Research Institution: 宮崎医科大学
• Principal Investigator: 江藤 胤尚 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (10038854)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 丈司 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (20274780) ; 坂田 純一郎 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (30253818) ; 北村 和雄 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (50204912)
• Keywords: アドレノメデュリン / PAMP / 受容体 / ラジオイムノアッセイ / 循環調節因子 / 血管作動性ペプチド / C末端アミド化

Research Abstract

“アドレノメデュリン(AM)"と“PAMP"は1993年にヒト褐色細胞腫より発見された共通の前駆体より生合成される強力な血管拡張性の降圧ペプチドである。AM・PAMPは副腎髄質以外に心血管系の主要な組織で広く産生され、新しい降圧ペプチドとして循環調節に重要な機能を果たしている可能性が示唆されている。本研究では新規循環調節ペプチドであるAMとPAMPの病態生理学的意義を解明するための研究を行っている。
各種高血圧患者(本態性高血圧,腎血管性高血圧,原発性アルドステロン症)におけるAMおよびPAMP血中濃度について検討した。その結果、特に腎血管性高血圧では患者背景に関係なく一様にAM、PAMPの増加がみられた。ヒト血中を循環しているAM免疫活性は成熟型AM(mAM)が合成される前の中間体のAM-Gly(iAM)であることが判明した。さらに、mAMの測定系を確立し、心不全患者の血中AM免疫活性を検討したところ、mAMは心不全の重症度に従い有意に増加した。また、AMの新たな作用として、AMは心筋の蛋白合成を著明に抑制することが明らかになった。AMは心筋細胞で生合成されオートクリンやパラクリン的に心筋肥大等の病態に関与していることが可能性が明らかになった。PAMPの研究ではPAMPのC末近傍を認識する高感度かつ特異的RIAを確立し、生体内分布を検討したところ、高濃度のPAMP免疫活性が副腎髄質に認められ、その他の組織にも低濃度であるが、広く分布していた。また、免疫活性を検討したところ、副腎髄質には今までに知られていた20個のアミノ酸よりなるPAMP[1-20](PAMP-20)以外に別の免疫活性が認められ、この免疫活性を単離構造決定し、降圧活性を有したPAMP[9-20](PAMP-12)であることを明らかにした。さらに、高血圧症の患者では、血中PAMP-12が増加しているという興味ある結果が得られた。

Research Products

• [Publications] Tsuruda T,Kato J,Kitamura K,Kuwasako K,Imamura T,Koiwaya Y,Tsuji T,Kanagawa K,Eto T: "Adrenomedullin : a possible autocrine or paracrine inhibitor of hypertrophy of cardiomyocytes." Hypertension. 31(1Pt2). 505-510 (1998)
• [Publications] Kitamura K,Kato J,Kawamoto M,Tanaka M,Chino N,Kanagawa K,Eto T: "The intermediate form of glycine-extended adrenomedullin in the major circulating molecular form in human plasma." Biochem Biophys Res Commun. 244(2). 551-555 (1998)
• [Publications] Saita M,Shimokawa A,Kunitake T,Kato K,Hanamori T,Kitamura K,Eto T,Kannan H: "Central actions of adrenomedullin on cardiovascular parameters and sympathetic outflow in conscious rats." Am J Physiol. 274(4Pt2). R979-984 (1998)
• [Publications] Hirano S,Ishiyama Y,Matsuo T,Imamura T,Sakata J,Kitamura K,Koiwaya Y,Eto T: "Decrease in circulating and urine adrenomedullin concentrations in stroke-prone spontaneously hypertensive rats." Hypertens Res. 21(1). 23-28 (1998)
• [Publications] Saita M,Ishizuka Y,Kato K,Kunitake T,Hanamori T,Kitamura K,Eto T,Kannan H: "Cardiovascular and sympathetic effects of proadrenomedullin NH2-terminal 20 peptide in conscious rats." Regul Pept. 77(1-3). 147-153 (1998)
• [Publications] Kita T,Kitamura K,Kuwasako K,Kawamoto M,Eto T: "Short-term mondulation of the renin-angiotensin system does not alter plasma adrenomedullin concentration in humans." J Hypertens. 16(12Pt2). 2057-2062 (1998)
• [Publications] Kazuo Kitamura,Kenji Kangawa,Hisayuki Matsuo,Tanenao Eto: "Adrenomedullin" IOS Press, 27-36 (1998)
• [Publications] Kitamura K: "Aggiornament II" Uses-firenze Press, 108-113 (1998)