1998 Fiscal Year Annual Research Report

造血因子受容体を介する血球の増殖・分化・腫瘍化の分子機構

Research Project

Project/Area Number	09470231
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	金倉譲大阪大学, 医学部, 教授 (20177489)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	北山等大阪大学, 医学部附属病院, 医員池田弘和大阪大学, 医学部, 助手松村到大阪大学, 医学部, 助手 (00294083)
Keywords	c-kit / c-mpl / チロシンキナーゼ / トロンボポエチン / シグナル伝達 / 増殖・分化 / ras
Research Abstract	c-kitセプターチロシンキナーゼ(KIT)は、kinase領域とjuxtamembrane領域の変異により、恒常的に活性化される。特に、kinase領域のAsp814コドン(ヒトではAsp816)は恒常的活性化変異のhot spotであり、マスト細胞増多を伴う骨髄異形成症候群や骨髄線維症、aggressive mastocytosis、急性骨髄性白血病患者から検出される。腫瘍原性の高いAsp814→Val(V814)変異に伴う変異KITの恒常的活性化と腫瘍化シグナル伝達機構について解析すると、KIT-V814のkinase insert部に存在するTyr719残基が恒常的活性化ならびに下流への腫瘍化シグナルに重要な役割を担っていることが明らかとなった。一方、トロンボポエチン(TPO)依存性に増殖、分化するヒト赤白血病由来細胞株F-36P-mplへ各種dominant-nagative型シグナル伝達分子(STAT1,STAT3,STAT5やRasなど)を誘導的に発現させる系を用いて、IIりによる巨核球系細胞の増殖と分化シグナルを解析した。IIりによる増殖にはRasとSTAT5の両者が関与していることが明かとなった。さらに、TPOによるF-36P-mpl細胞の巨核球分化にはRasが長期間(24時間以上)活性化されることが必須であることを明かにした。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Hirota,S., et al.: "Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors." Science. 279. 577-580 (1998)
[Publications] Yokota,T., et al.: "Growth-supporting activities of fibronectin on hematopoietic stem/progenitor cells in vitro and in vivo : structural requirement for fibronectin activities of CS1 and cell-binding domains." Blood. 18. 3263-3272 (1998)
[Publications] Matsumura,I., et al.: "Involvement of prolonged ras activation in thrombopoietin-induced megakaryocytic differentiation of a human factor-dependent hematopoietic cell line." Mol.Cell.Biol.18. 4282-4290 (1998)
[Publications] Nishida,T., et al.: "Familial gastrointestinal stromal tumors with germ line mutation of the KIT gene." Nature Genet.19. 323-324 (1998)
[Publications] Tsujimura,T., et al.: "Constitutively activating mutation in the catalytic domain of c-kit elicits hematopoietic transformation by receptor self-asociation not at the ligand-dependent dimerization site." Blood. 93. 1319-1329 (1999)
[Publications] Matsumura,I., et al.: "Transcriptional regulation of cyclin D1 promoter by STAT5 : its involvement in cytokine-dependent growth of hematopoietic cells." EMBO J.18. 1367-1377 (1999)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

造血因子受容体を介する血球の増殖・分化・腫瘍化の分子機構

Principal Investigator

金倉 譲 大阪大学, 医学部, 教授 (20177489)

Research Products

[Publications] Hirota,S., et al.: "Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors." Science. 279. 577-580 (1998)

[Publications] Yokota,T., et al.: "Growth-supporting activities of fibronectin on hematopoietic stem/progenitor cells in vitro and in vivo : structural requirement for fibronectin activities of CS1 and cell-binding domains." Blood. 18. 3263-3272 (1998)

[Publications] Matsumura,I., et al.: "Involvement of prolonged ras activation in thrombopoietin-induced megakaryocytic differentiation of a human factor-dependent hematopoietic cell line." Mol.Cell.Biol.18. 4282-4290 (1998)

[Publications] Nishida,T., et al.: "Familial gastrointestinal stromal tumors with germ line mutation of the KIT gene." Nature Genet.19. 323-324 (1998)

[Publications] Tsujimura,T., et al.: "Constitutively activating mutation in the catalytic domain of c-kit elicits hematopoietic transformation by receptor self-asociation not at the ligand-dependent dimerization site." Blood. 93. 1319-1329 (1999)

[Publications] Matsumura,I., et al.: "Transcriptional regulation of cyclin D1 promoter by STAT5 : its involvement in cytokine-dependent growth of hematopoietic cells." EMBO J.18. 1367-1377 (1999)

金倉譲大阪大学, 医学部, 教授 (20177489)