1998 Fiscal Year Annual Research Report
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09470233
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
小松 則夫 自治医科大学, 医学部, 講師 (50186798)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桐戸 敬太 自治医科大学, 医学部, 助手 (90306150)
高徳 正昭 自治医科大学, 医学部, 助手 (20285787)
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| Keywords | エリスロポエチン / トロンボポエチン / 赤芽球分化 / 巨核球分化 / UT-7 / MAPキナーゼ / STAT蛋白 / チロシンキナーゼ |
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| Research Abstract |
急性巨核芽球性白血病患者の骨髄血から、インターロイキン-3、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン(EPO)に増殖依存性を示す細胞株の樹立に成功し、UT-7と命名した(Cancer Res.51:341,1991)。さらにUT-7からEPOにのみ増殖依存性を示す亜株UT-7/EPO(Blood82:456,1993)、EPO刺激により赤血球系へ、TPO刺激により巨核球系へと2方向への分化能を有するきわめてユニークな細胞株UT-7/GMを樹立した(Blood89:4021,1997)。これらの細胞株を用いて、本年度は以下のことを明らかにした。(1)UT-7およびその亜株を用いて、EPOがSTAT1αとSTAT3を活性化すること、これらのSTATの活性化がEPOによる赤芽球分化を抑制することを明らかにした(Blood92:462,1998)。そこで細胞外領域をG-CSF受容体、細胞内領域をEPO受容体にしたキメラ受容体、さらにC末端から徐々に削った変異体を作製し、これらを内因性G-CSF受容体を発現していないUT-7/EPO細胞に遺伝子導入した。細胞内領域のBox2からC末側にSTAT1αとSTAT3の活性化に重要な領域が存在すること、これらの活性化にはc-FesとLynチロシンキナーゼが重要な役割を演じていることがわかった。(2)STAT3がTPOによる巨核球分化に対しても抑制的に機能することを見い出した(Blood投稿中)。(3)EPOとTPOシグナル伝達経路にはクロストークが存在し、TPOによる赤芽球分化はJAK2チロシンキナーゼを介したEPO受容体の活性化が必須であることが明らかになった。(4)MAPキナーゼの活性化がEPOによる赤芽球に抑制的に作用することがわかった。さらに(5)臨床検体を用いて、GATA-1やEPO受容体が赤白血病細胞に高発現していること、GATA-1が電顕的血小板ぺルオキシダーゼ(PPO)の発現誘導に重要であることを見い出した(Exp Hematol 26 1148,1998)。
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[Publications] Kiroto K.: "A novel function of Stat3 and Stat3 in the erythropoietin-induced erythroid differentiation of a human leukemio cell line." Blood. 92. 462-417 (1998)
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[Publications] Broudy VC: "Analysis of c-kit receptor dimerization by fluorescence energy transfer." Blood. 91. 898-906 (1998)
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[Publications] Yamashita Y: "Tec and Jak2 kinases Cooperate to mediate Cytokine-Driven Activation of c-fos Transcription." Blood. 91. 1496-1507 (1998)
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[Publications] Yamada M:"TPO supports in vitro erythroid differentiation in a human leukemia cell line." Cell Growth and Differentiation. 9. 487-496 (1998)
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[Publications] Miura Y: "Regulation of both erythroid and megakaryocytic differentiation of a human leukemia cell line,UT-7." Acta Haematol. 99. 180-184 (1998)
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[Publications] Komatsu N: "GATA-1 and erythropoietin receptor genes are highly expressed in erythroleukemia." Exp.Hematol.26. 1148-1154 (1998)
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[Publications] 小松則夫: "赤血球" 医学書院, 16 (1998)
