腎臓のアンジオテンシンIIの新しい産生経路の臨床的意義

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09470240
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 猿田 享男 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (70051571)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 本多 正典 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (20270514) ; 藤原 啓二 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (80255463) ; 久保田 英司 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (40255451) ; 松田 洋人 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (80245498) ; 林 晃一 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80164937)
• Keywords: キマ-ゼ / アンジオテンシン / 腎臓 / 輸入細動脈 / 輸出細動脈 / 腎血行動態

Research Abstract

アンジオテンシンII産生系におけるACE依存性・ならびにキマ-ゼ様酵素を含む非依存性経路の関与を、in vitroならびにin vivoの正常腎において明らかにする。特に、in vivoの研究では、ヒトと類似したアンジオテンシン産生経路を有する犬を用いて、腎血行動態のみならず微小血管レベルでの反応の解析を、当研究室独自の観察方法(生体内CCDビデオカメラ法)で行うことにより、アンジオテンシン産生経路の差による腎微小血管の及ぼす影響の評価を行った。キマ-ゼ様酵素の選択的基質(ACEはアンジオテンシンIIを産生できない)として、合成ペプチドの[Pro^<11>,D-Ala^<12>]-アンジオテンシンI(以下S)を用いた。SとアンジオテンシンIのイヌの腎動脈投与に対する血圧、腎血流量の反応の比較では、同程度の昇圧・腎血流量減少をもたらすためには、SはアンジオテンシンIの約100倍の濃度が必要であった。さらにneedle型CCDカメラを用いて、輸入・輸出細動脈の血管径の変化を評価したが、上記と同様にSによる反応は感受性の低下とともに最大収縮の程度も現弱していた。100nmolのSによる腎血流量は30%の減少を示し、これはアンジオテンシンタイプ1受容体拮抗薬で完全に抑制された。一方、キモスタチンで抑制される部分をキマ-ゼによるアンジオテンシンII産生と見なしたが、Sによる腎血流量の低下のうちキマ-ゼ経路を介した作用は約50%にとどまった。さらに、腎臓を表層部、深層皮質部、髄質部に分けて膜分画を精製し、アンジオテンシンIと反応させ産生したアンジオテンシンIIを逆相HPLCで定量し、captoprilとキモスタチンで抑制される産生能を各々ACE活性、キマ-ゼ様活性とした。その結果、生化学的にも腎組織内においてキマ-ゼ経路を介したアンジオテンシンII産生はACE経路のそれと比較して、約2割にとどまった。以上の結果より、正常腎においては、キマ-ゼ活性によるアンジオテンシンII産生経路の役割は少ないと考えられた。

Research Products

• [Publications] Murakami M: "Role of angiotenisn II generated by angiotensin converting enzyme-independent pathways in canine kidney." Kidney International. 52. s132-s135 (1997)
• [Publications] Takenaka T: "Cellular mechanisms medating rat renal microvascular constirction by angiotensin II." Journal of Clinical Investigation. 100. 2107-2114 (1997)
• [Publications] 林晃一: "腎障害を有する高血圧に対するACE阻害薬とAII拮抗薬:アンジオテンシン変換酵素とアンジオテンシン受容体拮抗薬" 循環器科. 43. 38-44 (1998)