外科的ストレスに対するレドックス制御機構解析とその治療応用

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09470272
• Research Institution: Tazuke Kofukai Medical Institute
• Principal Investigator: 高林 有道 財団法人 田附興風会, 医学研究所第2研究部, 研究主幹 (00226911)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 肇 京都大学, ウイルス研究所, 助手 (70303914) ; 増谷 弘 京都大学, ウイルス研究所, 助手 (50252523) ; 岩田 辰吾 財団法人 田附興風会, 医学研究所第3研究部, 研究員 (80291904)
• Keywords: グルタチオン / チオレドキン / レドックス / 外科的ストレス / アポトーシス / 生体応答

Research Abstract

1)外科的ストレスのひとつとして人工心肺を伴う開心術における虚血再潅流障害をとりあげ、血漿中のTRX値を測定した結果、血漿中に酸化型TRXが上昇することが明らかになった。血漿TRX値の測定は外科的ストレスの新しいモニターリングシステムになると考えられた。
2)シスプラチン(CDDP)がTRX還元酵素活性を阻害すること、CDDP耐性細胞株ではTRXのみならずTRX還元酵素も誘導されていることを明らかにした(Sasada,et al.Free Radical Biol. Med.in press)。臨床例においても、免疫組織染色法により消化器癌においてTRXの発現が多いことを明らかにした(Nakamura,et al.Cancer Detection Prevention in press)。抗癌剤耐性機構にTRX系が深く関与していること、TRX系の阻害が抗癌剤耐性克服に重要であることが示唆された。
3)細胞内チオールを酸化すると、ミトコンドリアからのチトクロームc放出、caspase-3活性化がおこり、細胞はアポトーシスに陥ることを明らかにした。細胞内のレドックス環境の維持がアポトーシス制御に重要であることが示唆された(Ueda,et al.J.Immunol.161:6689-6695,1998.)
4)肝硬変ラットモデルにおいて、肝内リンパ球内のグルタチオン量の低下、NK活性の低下を認めた。
肝内リンパ球のNK活性は、グルタチオンの前駆体であるN-アセチルシステイン投与により回復が認められた(Tsuyuki,et al.lnt.ImmunoI.10:1501-1508,1998.)。
5)クレアチニンキナーゼを肝特異的に発現させたトランスジェニックマウスにおいて、リポポリサッカライドおよびD-ガラクトサミン腹腔内投与による急性肝障害を作製したところ、肝内ミトコンドリアにおけるATP産生能が維持され、肝障害の軽減がみられた(Kanazawa,et al.J.Surg.Res.80:229-235,1998)。4、5)より肝におけるレドックス環境の維持が抗腫瘍活性を含む生体応答機構の維持に重要であることが示唆された。

Research Products

• [Publications] A.Takabayashi.et al.: "Surgical management of advanced pancreatic cancer : a new method of extended lymph node dissection via transperitoneal and extraperitoneal approarches" XXX World Congress of the International College of Surgeons. 721-725 (1997)
• [Publications] C-L Huang.et al.: "MRP-1/CD9 and KAI1/CD82 expression in normal and various cancer tissues" Int.J.Oncol.11. 1045-1051 (1997)
• [Publications] M.Takabayashi.et al.: "Arterial ketone body ratio as a prognostic indicator in acute heart failure" J.Lab.Clin.Med.129. 72-80 (1997)
• [Publications] T.Nishida.et al.: "Familial gastrointestinal stromal tumours with germline mutation of the KIT gene" Nature Genetics. 19. 323-324 (1998)
• [Publications] H.Nakamura.et al.: "Measurements of plasma glutaredoxin and thioredoxin in healthy volunteers and during open heart surgery" Free Radical Biol.Med.24. 1176-1186 (1998)
• [Publications] S.Tsuyuki.et al.: "Possible availability of N-acetylcysteine as an adjunct to cytokine therapy for hepatocellular carcinoma" Clin.Immunol.Immunopathol.88. 192-198 (1998)
• [Publications] S.Tsuyuki.et al.: "N-acetylcysteine improves cytotoxic activity of cirrhotic rat liver-associated mononuclear cells" Int.Immunol.10. 1501-1508 (1998)
• [Publications] S.Ueda.et al.: "Redox regulation of caspase-3(-like)protease activity : regulatory roles of thioredoxin and cytochrome c^1" J.Immunol.161. 6689-6695 (1998)
• [Publications] A.Kanazawa. et al.: "The beneficial effect of phosphocreatine accumulation in the creatine kinase transgenic mouse liver in endotoxin-induced hepatic death" J.Surg.Res. 80. 229-235 (1998)
• [Publications] K.katsuyama. et al.: "Myocardial high-energy phosphates and hepatic redox state in jaundiced rats" J.Surg.Res. 82. 88-94 (1999)
• [Publications] H.Nakamura. et al.: "Redox regulation of cellular activation" Annu.Rev.Immunol.15. 351-369 (1997)
• [Publications] H.Nakamura and J.Yodoi: "Redox regulation of thioredoxin in host defense" Current Trends in Immunology. 1. 133-140 (1998)