1998 Fiscal Year Annual Research Report
VEGF発現抑制による網膜血管増殖疾患の遺伝子治療法の開発
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09470378
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
高木 均 京都大学, 科学研究科, 助手 (70283596)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桐生 純一 京都大学, 科学研究科, 助手 (80281096)
谷原 秀信 京都大学, 科学研究科, 講師 (60217148)
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| Keywords | 血管内皮増殖因子 / 脈絡血管増殖膜 / 虚血性血管新生 / アンジオテンシン / サイトカイン / トロンボスポンジン1 / トラニラスト / 網膜血管増殖疾患治療 |
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| Research Abstract |
前年度に続き、血管内皮増殖因子(VEGF)やVEGF依存性血管新生機構の調節因子を探求し眼内血管増殖疾患治療法を検討した。
虚血性網膜血管新生モデルにてVEGFRR2発現が虚血網膜で増加しVEGF応答性が高まり血管新生に寄与している事が示唆された(Microvasc Res)。
前年アンギオチンシンII(AII)がVEGFR2を増加させVEGF依存性血管新生を促進する事を報告した。本年度は集は細胞にに対しVEGF遺伝子転写調節領域に結合する転写因子AP-1の活性を高めVEGF発現を増加させる事を見出した。この転写調節機構を制御することでパラクラインは働くVEGFの制御の可能性が示唆される。
血管性インテグリンの制御機構を前年報告したが、本年度はこれら接着因子のリガンドである細胞外マトリックス、トロンボスポンジン1(TSP-1)、オステオポンチン(OPN)、ビトロネクチン(VN)の虚血性網膜血管新生における発現制御作用を検討した。虚血網膜では前2者が発現増力し、TSP-1は血管増殖仰制(Am J Pathol)、OPNほ促進する。TSP-1やOPN抗体投与が血管増殖治療法として有用である事を示した。
抗アレルギー剤トラニラストがプロテインギナーゼC依存性細胞内経路抑制を介してVEGF,低酸素が誘導する血管新生を抑制する事を見出した。既に臨床応用されている薬剤であり有効な治療薬となる可能性が示唆される(Br J Pharmacol)。
これまで不明であった脈絡血管増殖膜(CNV)におけるVEGFの発現抑制機構を検討した。摘出ヒトCNVにおいてマクロファージが分泌するTNF-αやIL-1βなどのサイトカインが網膜色素上皮や血管細胞よりVEGFの分泌を誘導していることを明らかにした。虚真性網膜疾患と異なり低酸素誘導が主体でない黄斑変性症などにおいてはサイトカイン誘導を阻害する治療法が有用であることが示唆された。
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[Publications] Suzuma K 他: "Increased Expression of KDR/Flk-lin murine model of ischemia-induced retinal neovascularization" Microvasc Res. 56. 183-191 (1998)
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[Publications] Suzuma K他: "Expression of thorombospondin1 in ischemia-induced retinal neovascularization" Am J Pathol. 154. 343-354 (1999)
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[Publications] Koyama S他: "Tranilast inhibits protein kinase C-dependent signaling pathway linked to angiogenic activates and gene expression of retinal microcapillary endothelial cells" Br J Pharmacol, in press.
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[Publications] Otani A他: "Angiotensin II Stmulates Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF) Expression in Bovine Retinal Microcapillary Pericytes" Invest Ophthalmol Vis Sci(suppl). 39. s918 (1998)
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[Publications] Takagi C他: "Role of TNFa and IL-1B in choroidal neovascular diseases" Invest Ophthalmol Vis Sci(suppl). 39. s517 (1998)
