1998 Fiscal Year Annual Research Report

肝臓における薬物輸送担体の多様性、遺伝的多型の解析

Research Project

Project/Area Number	09470501
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	杉山雄一東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	粂和彦東京大学, 医学部, 助手 (30251218) 伊藤清美北里大学, 薬学部, 講師 (60232435) 加藤将夫東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30251440) 鈴木洋史東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80206523)
Keywords	胆汁排泄 / MRP / CMOAT / Ntcp / oatp / ABCトランスポーター / 有機アニオン / 発現誘導
Research Abstract	肝臓は腎臓と並んで異物解毒に重要な役割を果たす。循環血から肝臓への薬物の取り込み、および肝臓から胆汁への化合物の排泄には、それぞれ独立した輸送担体が関与する。このうち、取り込みに関与する輸送担体として、Na^+-依存的タウロコール酸輸送担体(Ntcp)やNa^+-非依存的有機アニオン輸送担体(oatp)が同定されてきた。しかしながら、これらの輸送担体が実際にどの程度肝細胞取り込みに関与するのかに関する知見は得られていなかった。本年度は、Ntcp,oatp発現系を確立し、その輸送能力および発現量を遊離肝細胞におけるものと比較検討を行うことにより、各輸送担体の寄与率を決定した。その結果として取り込み輸送担体には多様性が存在することが示され、Ntcp,oatpのみによっては説明しきれないことが明らかとなった。現在、更にoatp2,oat3等の輸送担体の機能解析を進めている。また、胆管側膜上に発現される排出輸送担体に関しては、有機アニオン排出輸送担体(multidrug resistance associatedprotein)のhomologueとしてMRP3のクローニングを行い、その機能解析を進めた。その結果、MRP3はグルクロン酸抱合体を基質とする点では他のMRPファミリーと同等であるが、グルタチオン抱合体はpoor substrateに過ぎないという特性を有することが示された。また、ラットin vivoおよびヒト培養細胞においてMRP3は誘導を受けることが示され、ヒトにおける排泄能力の個人差を説明する重要な因子となりうることが明らかとされた。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] H.Kusuhara: "The role of P-glycoprotein and canalicular multispecific organic anion transporter(cMOAT)in the hepatobiliary excretion of drugs." J.Pharm.Sci.87. 1025-1040 (1998)
[Publications] H.Suzuki: "Excretion of GSSG and glutathione conjugates mediated by MRP1 and cMOAT/MRP2." Semin.Liv.Dis.18. 359-376 (1998)
[Publications] T.Hirohashi: "Hepatic expression of multidrug resistance-associated protein(MRP)-like proteins maintained in Eisai hyperbilirubinemic rats(EHBR)." Mol.Pharmacol.53. 1068-1075 (1998)
[Publications] Y.Kiuchi: "cDNA cloning and inducible expression of human multidrug resistance associated protein 3(MRP3)." FEBS Letters. 433. 149-152 (1998)
[Publications] H.Kouzuki: "Contribution of sodium taurocholate co-transporting polypeptide to the uptake of its possible substrates into rat hepatocytes." J.Pharmacol.Exp.Ther.286. 1043-1050 (1998)
[Publications] H.Kouzuki: "Contribution of organic anion transporting polypeptide to the uptake of ligands into rat hepatocytes." J.Pharmacol.Exp.Ther.(in press).
[Publications] H.Suzuki: "Transporters for bile acids and organic anions. In“Membrane transporters as drug targets"edited by G.Amidon and W.Sadee" Plenum Publishing Corp.,New York.,

1998 Fiscal Year Annual Research Report

肝臓における薬物輸送担体の多様性、遺伝的多型の解析

Principal Investigator

杉山 雄一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)

Research Products

[Publications] H.Kusuhara: "The role of P-glycoprotein and canalicular multispecific organic anion transporter(cMOAT)in the hepatobiliary excretion of drugs." J.Pharm.Sci.87. 1025-1040 (1998)

[Publications] H.Suzuki: "Excretion of GSSG and glutathione conjugates mediated by MRP1 and cMOAT/MRP2." Semin.Liv.Dis.18. 359-376 (1998)

[Publications] T.Hirohashi: "Hepatic expression of multidrug resistance-associated protein(MRP)-like proteins maintained in Eisai hyperbilirubinemic rats(EHBR)." Mol.Pharmacol.53. 1068-1075 (1998)

[Publications] Y.Kiuchi: "cDNA cloning and inducible expression of human multidrug resistance associated protein 3(MRP3)." FEBS Letters. 433. 149-152 (1998)

[Publications] H.Kouzuki: "Contribution of sodium taurocholate co-transporting polypeptide to the uptake of its possible substrates into rat hepatocytes." J.Pharmacol.Exp.Ther.286. 1043-1050 (1998)

[Publications] H.Kouzuki: "Contribution of organic anion transporting polypeptide to the uptake of ligands into rat hepatocytes." J.Pharmacol.Exp.Ther.(in press).

[Publications] H.Suzuki: "Transporters for bile acids and organic anions. In“Membrane transporters as drug targets"edited by G.Amidon and W.Sadee" Plenum Publishing Corp.,New York.,

杉山雄一東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)