砂ネズミにおけるヘリコパクター・ピロリ感染誘発胃潰瘍の発生機序の解明

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09470508
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 岡部 進 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (90012624)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 天ヶ瀬 紀久子 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60278447) ; 高橋 悟 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (20268098)
• Keywords: ヘリコバクター・ピロリ / 砂ネズミ / 胃潰瘍 / CINC / 好中球 / 胃酸 / 粘液 / プロスタグランジン

Research Abstract

ヘリコバクター・ピロリ(Hp)感染による胃潰瘍の発生機序について砂ネズミモデルで検討した。Hp感染後、胃体部の出血性損傷が発生した。胃体部の損傷はその前に誘起された粘膜内炎症の激しさに関連することから、損傷の発生には宿主側の免疫反応の関与が考えられた。炎症細胞の粘膜内浸潤は好中球遊走刺激活性の発現・増加と対応しており、好中球走化性因子(CINC)の発現・増加も認められた。除菌療法を行うとCINCレベルは低下し、粘膜内炎症も軽減された。従って、CINCは粘膜内への好中球浸潤・活性化を促進し、胃体部損傷の発生に関与するものと思われる。また、胃炎発生後、抗分泌薬を投与すると粘膜病変は消失し潰瘍形成には至らないことから、胃酸の関与も示唆された。また、Hp胃炎の発生に伴い、粘膜合成が促進したが、その後潰瘍発生期になるにつれ、逆に正常以下のレベルに低下した。Hp感染の粘液分泌に対する効果を培養胃上皮細胞で検討したところ、Hpはインターフェロンγ(IFNγ)存在下で強力な抑制作用を示した。IFNγは胃炎の進行により発現することを認めた。従って、粘液レベルの低下も潰瘍形成に関与することが推察された。一方、プロスタグランジン(PG)は重要な胃粘膜保護因子であり、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は胃潰瘍発生の危険因子のひとつとして知られている。胃炎の進行とともにPGE2産生は増大し、潰瘍発生まで持続的に高値を示した。インドメタシンの連続投与は非感染動物においては何ら胃傷害を誘起しなかったが、Hp感染動物では胃潰瘍を短期間で発生させた。PGE2産生は顕著に抑制されていたが、Hp生菌数はむしろ低下した。すなわち、Hp感染によるPGE2産生増大は宿主の防御反応の亢進と考えられ、その抑制は潰瘍発生を促進することが判明した。以上の結果より、Hp誘発胃潰瘍の発生に関して、CINC、好中球浸潤・活性化、胃酸やIFNγは促進的に、粘液やPGE2は抑制的に働くものと考えられる。

Research Products

• [Publications] 毛戸祥博ほか: "砂ネズミにおけるHelicobacter pylori感染胃潰瘍モデルの作製" 実験潰瘍(Ulcer Research). 24. 194-196 (1997)
• [Publications] 毛戸祥博ほか: "Helicobacter pylori感染砂ネズミにおける薬剤の抗潰瘍効果" 実験潰瘍(Ulcer Research). 25. 293-295 (1998)
• [Publications] Takahashi S.et.al.: "Pathological changes in the formation of Helicobacter pylori-induced gastric le sions in Mongolian gerbils." Dig.Dis.Sci.43. 754-765 (1998)
• [Publications] Takahashi S.et.al.: "Effects of cytokines, without and with Helicobacter pylori componcnts, on mucus secretion by cultured gastric epithelial cells" Dig.Dis.Sci.43. 2301-2308 (1998)
• [Publications] Keto Y.etal.: "Healing of Helicobacter pylori-induced gastric ulcers in Mongolian geroils : Com bined treatment with omeprazole and clarithromycin" Dig.Dis.Sci.44. 257-265 (1999)
• [Publications] Nakamura E.etal.: "Effects of sucralfate in combination with antimicrobials and an acid pump inhibitor on Helicobacter pylori infection in Mongolian gerbils" Ther.Res.19. 3599-3606 (1998)