1997 Fiscal Year Annual Research Report
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09470522
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
北田 光一 千葉大学, 医学部・附属病院, 教授 (90110345)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石井 伊都子 千葉大学, 薬学部, 助手 (00202929)
大森 栄 千葉大学, 医学部・附属病院, 助教授 (70169069)
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| Keywords | CYP3A / ステロイド代謝 / 薬物代謝 |
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| Research Abstract |
本研究は、胎児時期に発現している医薬品代謝に関与する代謝酵素の構造的あるいは機能的な特徴を明らかにすることにより、医薬品に起因するヒト胎児毒性の予測性を高め、その回避を目的として、以下の検討を行った。
(1)CYP3A7の発現系の検討を行い、バキュロウイルス-昆虫細胞の発現系を用いたCYP3A7と還元酵素の共発現系を構築した。本系で、CYP3A7の特徴的な反応であるデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)16α-水酸化活性が認められた。
(2)上記発現系におけるDHEA16α-水酸化活性は、チトクロームb5およびリン脂質の添加により著しく増大し、精製酵素で得られていた結果とよく一致した。
(3)発現酵素は、内在性基質であるDHEA、DHEA3-硫酸、テストステロンおよびコルチゾールを水酸化したが、Vmax/Kmには約500倍の差異を認めた(DHEA>DHEA3-硫酸>テストステロン>コルチゾール)。
(4)発現酵素は、異物であるトリアゾラムのα-水酸化および4-水酸化を触媒した。また、テルフェナジン、ジヒドロエルゴタミン、シクロスポリンAは発現酵素によるDHEA水酸化反応を阻害した。これらの結果より、胎児型CYP3A酵素は、内在性基質の代謝に関与するだけでなく、医薬品の代謝にも関与することが示された。今後、反応速度論的解析が必要である。
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