1997 Fiscal Year Annual Research Report
興奮性シナプス分子機構に関する高親和性リガンドの分子設計
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09480143
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
大船 泰史 大阪市立大学, 理学部, 教授 (20142078)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島本 啓子 財, サントリー生物有機科学研究所, 研究員 (70235638)
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| Keywords | グルタミン酸 / 受容体 / シナプス機構 / トランスポート蛋白 / グルタミン酸類縁体 / α-メチルグルタミン酸 / β-ベンジルオチシアスパラギン酸 / トランスポート阻害 |
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| Research Abstract |
神経機能の多様性を発現制御する鍵は、受容体結合はもちろんのこと、それらを配置する神経シナプス部位にある。近年、シナプス前膜にもシナプス機構を調節する受容体の存在が明らかにされるとともに、グルタミン酸の再吸収・不活性化に関わるトランスポート蛋白の研究も進みつつある。これらの蛋白に対する標的分子はやはりグルタミン酸であり、選択的なリガンドの開発が機能研究を推進するうえで急務である。本年度は、グルタミン酸の立体配座を制御したリガンドの開発に基づく興奮性シナプスの分子機構の理解を目標として、以下の研究を行ったので報告する。まず、グルタミン酸のアルファ位の回転による微細なコンフォマ-を制御したリガンドとして、4員環あるいは6員環をもつグルタミン酸類縁体やアルファ位に置換基を導入したアルファ位の回転制御分子の合成を試みた。環状化合物については、光、熱あるいはエノレートを経由した環化付加反応を用いることにより合成できた。一方、アルファ位に置換基を導入した類縁体には独自に開発した不斉転写型ストレッカー合成の適用を考えた。その結果、イミン中間体へのルイス酸触媒/メチルグリニア試薬により、光学活性アルファ・メチルグルタミン酸が合成できた。受容体との結合実験の結果、いくつかの類縁体に弱い結合活性が認められ、今後CCG類との構造の関連から新たな分子の設計に取り組む予定である。トランスポート機構に関して、新たにベータ・ベンジルオキシアスパラギン酸を開発した。種々の薬理学的試験の結果、この化合物が強力なトランスポート阻害活性に示すことがわかり、トランスポート機構解明のための極めて優秀なツールとして注目を集めている。
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[Publications] H.Tsujishima: "Photocycloaddition of α,β-Unsaturated-γ-lactam.Syntlcosis of Conformationally Restricted Analogo,2-(2-carboygcyclobutyl)glycina" Tetrahedron Letters. 39. 1193-1196 (1998)
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[Publications] Y.Ohfune: "Internal Activation of Acrylate-type Dienaplie for Diels-Alder Reactior.Stereoselective Synthesis of Conformationally Reoteicted Glutamate Analogs" Tetrahedron. 54(in press). (1998)
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[Publications] Y.Ohfune: "Asyrometric Synthesis of α,α-Disubrotituted α-Amino Acid n^1q an Intramoleculan strecture Synthesis" Journal of synthetin Organic Chemistry、Japan. 55. 982-993 (1997)
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[Publications] 大船泰史: "興奮性神経伝達機構を探る化合物" 現代化学. 320. 18-26 (1997)
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[Publications] K.Shimamoto: "D,L-Thra0-β-benzyloxyas partate,a potent Blocker of Excitatory Amino Acid Transportey" Molecular Pharmacology. 53. 195-201 (1998)
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[Publications] B.Lebrun: "New B-Hychoxyaspartate Derivatives are Competitive Blockers for the Bouine Glutamate/As pantate Transporter" Journal of Biological Chemistry. 272. 20336-20339 (1997)
