1997 Fiscal Year Annual Research Report
ドーパミン受容体ノックアウトマウスによる脳機能の研究
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09480220
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
勝木 元也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20051732)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中尾 和貴 東京大学, 医科学研究所, 寄付研究部門教員 (20217657)
中村 健司 東京大学, 医科学研究所, 助手 (90253533)
饗場 篤 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (20271116)
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| Keywords | ジーンターゲッティング / 標的遺伝子組換え / 標的遺伝子置換 / ドーパミン受容体 / 薬理作用 / 発生工学 / 遺伝子工学 / ES細胞 |
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| Research Abstract |
脳機能解明の最終目標は、ヒトの脳機能である。しかし、ヒトは実験対象とはならないから、その研究戦略には工夫を必要とする。一方、アゴニストやアンタゴニストの受容体に対する作用の研究がヒト個体レベルで豊富に存在するドーパミン神経系の研究は非常に興味深い。本研究の目的は、ES細胞を用いた2段階相同組換えにより、マウスのドーパミン受容体遺伝子をヒトの遺伝子で置換することにより、ドーパミン受容体をヒト型にし、ヒトに作用し、マウスに作用しない、アゴニストやアンタゴニストの作用を検討する。これまで薬理学的、生理学的に解明されてきたドーパミン神経系の機能を、ドーパミン受容体に注目し、遺伝子を欠損させた突然変異ばかりでなく、ヒト型マウスを作成し、高次の脳機能を、一挙に分子レベルのメカニズムから説明しようとするものである。
本年度は5種のドーパミン受容体遺伝子のうち、D1R,D2R,D4Rの遺伝子を単離し、D3R,D5Rについては現在進行中である。また、D4Rについては、第一段階のキメラマウスが得られた。D4受容体と高い親和性を持つ非定形型抗神経病薬であるクロザピンに対するヒトとマウスとの親和性の違いが示唆されている。また遺伝子多型と分裂病との関係を知るため、多様な繰り返し構造を持つヒトD4受容体遺伝子をマウスD4受容体遺伝子座に導入する実験を行う。
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[Publications] Koera,K., et al.: "K-Ras is essential for the development of the mouse embryo." Oncogene. 15. 1151-1159 (1997)
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[Publications] Mimura,J., et al.: "Loss of teratogenic response to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)in mice lacking the Ah(dioxin)receptor." Gene to Cells. 2. 645-654 (1997)
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[Publications] Araki,E., et al.: "Targeted disruption of exon 52 in the mouse dystrophin gene induced muscle degeneration similar to that observed in Duchenne muscular dystrophy." Biochem Biophys Res Commun. 238. 492-497 (1997)
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[Publications] Nakao,K., et al.: "Simple and efficient vitrification procedure for cryopreservation of mouse embryos." Exp Anim. 46. 231-234 (1997)
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[Publications] Fukui,Y., et al.: "Positive and negative CD4+ thymocyte selection by a single MHC class II/peptide ligand affected by its expression level in the thymus." Immunity. 6. 401-410 (1997)
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[Publications] Ohmi,K., et al.: "A novel aortic smooth muscle cell line obtained from p53 knock out mice expresses several differentiation characteristics." Biochem Biophys Res Commun. 238. 154-158 (1997)
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[Publications] Kameya,S., et al.: "Dp260 disrupted mice revealed prolonged implicit time of the b-wave in ERG and loss of accumulation of b-dystroglycan in the outer plexiform layer of the retina." Hum Mol Genet. 6. 2195-2203 (1997)
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[Publications] Shibata,H., et al.: "An oocyte-specific methylation imprint center in the mouse U2afbp-rs/U2af1-rs1 gene marks the establishment of allele-specific methylation during preimplantation development." Genomics. 44. 171-178 (1997)
