遺伝性脊髄小脳変性症遺伝子の単離と診断法の樹立

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09557020
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 脇坂 明美 北海道大学, 医学部, 助教授 (90113646)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐々木 秀直 北海道大学, 医学部, 講師 (80281806) ; 池田 仁 北海道大学, 医学部, 助手 (20232192) ; 吉木 敬 北海道大学, 医学部, 教授 (60220612)
• Keywords: 脊髄小脳変性症 / ポリグルタミン鎖 / CAG反復配列 / 遺伝子診断

Research Abstract

この研究は、日本人遺伝性脊髄小脳変性症(SCD)の遺伝子解析、特にHolmes失調症について、1)その責任遺伝子座位を決定し、遺伝子異常を明らかにする、2)その神経病理学的、臨床症候学的診断基準を確立すること、を目的に行われた。
Holmes失調症は壮年期発症、緩慢進行性の小脳失調を主張とする疾患で日本人SCDの約30%を占める重要な病気である。我々は先ず、SCDの遺伝子について既にSCA1〜SCA5の5型が知られていたが、Holmes失調症はそのいづれでもない事を明らかにした。この研究の最中SCDの新たな亜型SCA6が報告された。SCA6は19p13に存在する。α_<1A>電位依存性Ca^<2+>チャンネル遺伝子(CACNL1A4)の異常を原因とする。我々は日本人Holmes失調症患者について検索し、直ちに本症がSCA6と同一である事を確認した。すなわちHolmes失調症患者ではCACNL1A4遺伝子内に存在するCAG反復配列が、健常人に比し著しく伸展していた。またCAG反復配列数と発症年齢、症状の重症度には逆相関が確認された。Holmes失調症はSCA1、SCA2、SCA3と同じくポリグルタミン鎖病に属するものであることが判ったが、これら3者に比し患者のCAG反復配列が際立って少ない。この事はHolmes失調症の発症年齢が高齢に偏る原因と推察された。また検索したHolmes失調症12家系全てにおいてCACNL1A4遺伝子エクソン部に存在する多型標識(D19S1150)が同一である事から日本人Holmes失調症患者は共通の祖先より派生した可能性が示唆された。この研究により日本人には少なくともSCA1、SCA2、SCA3、SCA6の4病型が存在し、その鑑別診断が可能となった。

Research Products

• [Publications] Yabe,I: "SCA6 mutation analysis in a large cohort of the Japanese patients with late-onset pure cerebellar ataxia." J.Neurol.Sc.(印刷中). (1998)
• [Publications] Matsura,T.: "Autosomal dominant spastic paraplegia:clinical and genetic studies of a large Japanese pedigree linked to chromosome 2p" J.Neurol.Sc. 151. 65-70 (1997)
• [Publications] Sasaki,H: "Phenotyope variation correlates with CAG repeat length in SCA2." Ann.Neurol.42. 419 (1997)
• [Publications] Yabe,I.: "Analysis of SCA6 mutation in a late-onset pure cerebellar ataxia in the Japanese." Ann.Neurol.42. 455 (1997)
• [Publications] Takano,H.: "A molecular genetic study on autosomal dominant ataxias in Japanese.Comparison of the prevalence and CAG repeat expansion among spicocerebellar ataxia typel(SCA1),type2(SCA2),Machado-Joseph disease(MJD)and dentorubral-pallidoluysian atrophy(DRPLA)" Neurol. Suppl. A209 (1997)
• [Publications] 佐々木秀直: "最新内科学体系68" 中山書店, 224-229 (1997)
• [Publications] 佐々木秀直: "最新内科学体系68" 中山書店, 229-235 (1997)