1998 Fiscal Year Annual Research Report
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09557077
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
植木 浩二郎 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
鏑木 康志 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
為本 浩至 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (30185889)
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| Keywords | インスリン抵抗性 / 脂肪細胞 / トログリタゾン / チアゾリジン誘導体 / 肥満 / TNFα / レプチン |
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| Research Abstract |
我々は、インスリン抵抗性のモデル動物であるZucker fa/faラットにトログリタゾンを投与し、トログリタゾンの,インスリン抵抗性の改善の機序について検討した。トログリタゾンを投与したZuckcr fa/faラットの脂肪組織の組織所見を検討すると、トログリタゾン投与群の場合には、皮下脂肪組織も後腹膜脂肪組織もともに小さな脂肪細胞の数が増加し、大きな脂肪細胞の数が減少していることが明らかになった。実際、非投与群に比べ2500μm^2以下の小脂肪細胞の数は約4倍に増力し、5000μm^2以上の大脂肪細胞の数は約50%に減少していた。小さな脂肪細胞はトログリタゾンの投与で分化したばかりのまだ若々しい脂肪細胞と考えられこの脂肪細胞には骨格筋でのインスリン抵抗性を改善する作用があり、一方、大きな脂肪細胞は脂質が蓄積し、糖代謝改善作用の低下したインスリン抵抗性を増悪する作用を有する脂肪細胞と考えられた。事実、肥満/インスリン抵抗性の脂肪組織でその発現が上昇していることが報告されているTNFαやレプチンなどの発現をトログリタゾン投与群、非投与郡で検討すると投与群の白色脂肪細胞ではTNFαもレプチンも低下していることが明らかとなり、白色脂肪細胞の全重量は変化していないがその質的な変化がおこっていることが判明した。(Okuno et al,J.Clin.Invest.101,1354-1361,1998)
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[Publications] Tamemoto,H.,and Kadowaki,T.,et al: "Insulin resistance and growth retardation in mice lacking insulin receptor substrate-1." Nature. 372. 182-186 (1994)
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[Publications] Tobe,K.,et al: "Identification of a 190-kDa protein as a novel substrate for the insulin receptor kinase functionally similar to insulin receptor substrate-1." J.Biol.Chem.270. 5698-5701 (1995)
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[Publications] Yamauchi,T.,et al: "Insulin signaling and insulin actions in the muscle and liver of insulin resistant IRS-1 deficient mice." Mol.Cell.Biol.16. 3074-3084 (1996)
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[Publications] Tobe,K.,et al: "Csk enhances insulin-stimulated dephosphorylation of focal adhesion proteins." Mol.Cell.Biol.16. 4765-4772 (1996)
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[Publications] Kaburagi,Y.,et al: "Role of insulin receptor substrate-1 and pp60 in the regulation of insulin-induced glucose transport and GLUT4 translocation in primary adipocytes." J.Biol.Chem.272. 25839-25844 (1997)
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[Publications] Terauchi,Y.,et al: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and β-cell glucokinase genes : genetic reconstitution of diabetes as a polygenic disease." J.Clin.Invest.99. 861-866 (1997)
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[Publications] Yamauchi,T.,et al: "Tyrosine phosphorylation of EGF receptor induced by growth hormone via JAK2 kinase." Nature. 390. 91-96 (1997)
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[Publications] Ueki,K.,et al: "Protein kinase B (c-Akt) regulates glucose transport,glycogen synthesis and protein synthesis by insulin." J.Biol.Chem.273. 5315-5322 (1998)
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[Publications] Okuno,A.,et al: "Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats." J.Clin,Invest.101. 1354-1361 (1998)
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[Publications] Yamauchi,T.,et al: "Growth hormone and prolactin stimulate tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1,-2,and -3,their association with p85 phosphatidylinositol 3-kinase(PI3-kinase),and concomitantly PI3-kinase activation via JAK2 kinase." J.Biol.Chem.273. 15719-15726 (1998)
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[Publications] Murakami,K.,et al: "A Novel Insulin Sensitizer Acts as a Coligand for Peroxisome Proliferator-Acticvated Receptor -α(PPAR-α)and PPAR_γ Effect of PPAR-α Activation Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats" Diabetes. 47. 1481-1847 (1998)
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[Publications] Terauchi,Y.,et al: "Increased insulin sensitivity and hypoglycaemia in mice lacking the p85 α subunit of phosphoinositide 3-kinase" Nature Genetics. 21. 230-235 (1999)
