1999 Fiscal Year Annual Research Report
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09557077
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| Research Institution | University of Tokyo |
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Principal Investigator |
戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鏑木 康志 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
為本 浩至 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (30185889)
植木 浩二郎 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
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| Keywords | インスリン抵抗性 / 脂肪細胞 / PPARγ / 抗肥満遺伝子 / 抗糖尿病遺伝子 / チアゾリジン誘導体 / TNFα / レプチン |
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| Research Abstract |
我々は、インスリン抵抗性のモデル動物であるZucker fa/faラットにトログリタゾンを投与しインスリン抵抗性の改善の機序について検討した。トログリタゾンを投与したZucker fa/faラットの脂肪組織の組織所見では、皮下脂肪組織も後腹膜脂肪組織もともに小さな脂肪細胞の数が増加し、大きな脂肪細胞の数が減少していることが明らかになった。実際、非投与群に比べ2500μm^2以下の小脂肪細胞の数は約4倍に増加し、5000μm^2以上の大脂肪細胞の数は約50%に減少していた。小さな脂肪細胞はトログリタゾンの投与で分化したばかりのまだ若々しい脂肪細胞と考えられこの脂肪細胞には骨格筋でのインスリン抵抗性を改善する作用があり、一方、大きな脂肪細胞は脂質が蓄積し、糖代謝改善作用の低下したインスリン抵抗性を増悪する作用を有する脂肪細胞と考えられた(Okuno et al,J.Clin.Invest.101,1354-1361,1998)。さらに、我々は、PPARγの生体内の役割を明らかにするためにPPARγの欠損マウスを作製した。PPARγヘテロの欠損マウスと野生型の高脂肪食下で飼育すると、PPARγヘテロの欠損マウスは野生型に比べ肥満になりにくくインスリン抵抗性の増悪は軽度であった。また、血中のレプチンが高値を示し、ヘテロの脂肪細胞は高脂肪食下でレプチン産生能が高いという性質を持つという意味においてインスリン抵抗性を改善する作用を有していると考えられた(Kubota:Mol.Cell,4:597-609,1999)。また、日本人の糖尿病患者において転写活性の低いPPARγPro12Alaのアリールが、健常者に比べ低率であることから、PPARγPro12Alaのアリールは、高脂肪食・運動不足の現代の生活において抗肥満・抗糖尿病の遺伝子と考えられた。
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[Publications] Terauchi,Y.et al.: "Increased insulin sensitivity and hypoglycemia in mice lacking p85α subunit of phosphoinositide 3-kinase"Nature Genetics. 21. 230-235 (1999)
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[Publications] Kubota,N.et al.: "PPARγ mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Mol.Cell,. 4. 597-609 (1999)
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[Publications] Ueki,K.et al.: "Potential role of protein kinase B in insulin-induced glucose transport, glucogen synthesis, and protein synthesis"J.Biol.Chem.. 273. 3515-3522 (1998)
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[Publications] Okuno,A.et al.: "Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats"J.Clin.Invest.. 101. 1354-1361 (1998)
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[Publications] Yamauchi,T.et al.: "Growth hormone and prolactin stimulate tyrosine phosphorylation of IRS-1,2,3,their association with p85 PI3-kinase and concomitantly PI3-kinase activation via JAK2 kinae"J.Biol.Chem.. 273. 15719-15726 (1998)
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[Publications] Murakami,K.et al.: "Novel insulin sensitizer acting as a coligand for PPAR α and γ"Diabetes. 47. 1841-1847 (1998)
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[Publications] Yamauchi,T.et al.: "Tyrosine phosphorylation of EGF receptor induced by growth hormone via JAK2 kinese"Nature. 390. 91-96 (1997)
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[Publications] Takahashi,Y.et al.: "Roles of insulin receptor substrate-1 and shc on insulin-like growth factor I receptor signaling in early passages of cultured human fibroblasts"Endocrinology. 138. 741-759 (1997)
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[Publications] Terauchi,Y.et al.: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and β-cell glucokinase genes: genetic reconstitution of diabetes as a polygenic disease"J.Clin.Invest.. 99. 861-866 (1997)
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[Publications] Kaburagi,Y.et al.: "Role of insulin receptor substrate-1 and pp60 in the regulation of insulin-induced glucose transport and GLUT4 translocation in primary adipocytes"J.Biol.Chem.. 272. 25839-25844 (1997)
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[Publications] Yamauchi,T.et al.: "Insulin signalling and insulin actions in the muscles and livers of insulin resistant,insulin receptor substrate 1-deficient mice"Mol.Cell.Biol.. 16. 3074-3084 (1996)
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[Publications] Tobe,K.et al.: "Csk enhances insulin-stimulated dephosphorylation of focal adhesion proteins"Mol.Cell.Biol.. 16. 4765-4772 (1996)
