1999 Fiscal Year Annual Research Report
罹患同胞対法を中心とした日本人主要NIDDM遺伝子のマッピングと同定
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09557078
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| Research Institution | University of Tokyo |
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Principal Investigator |
門脇 孝 東京大学, 医学部・付属病院, 講師 (30185889)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江藤 一弘 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
安田 和基 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
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| Keywords | 罹患同胞対法 / NIDDM / 遺伝子マッピング / B2アドレナリン受容体 / PPARγ / ミトコンドリアDNA / インスリン受容体 / 多因子病 / 2型糖尿病 |
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| Research Abstract |
大多数の2型糖尿病は遺伝的に不均一な疾患の集合と考えられ複数の因子が関与して初めて発症する多因子病である。我々は、多因子病としての2型糖尿病の責任遺伝子を同定する方法として有力である罹患同胞対法を用いて全ゲノム上のマーカーについて糖尿病疾患遺伝子との連鎖を検討する。既に数染色体についてはgenotypingを終了しており、来年度中には全染色体について解析を終了する予定である。ヒトゲノムプロジェクトの成果をもとに、最終的な責任遺伝子の同定に至りたい。また、糖脂質代謝に重要な役割を担っていると考えられる遺伝子が実際に2型糖尿病の発症にどの様な働きを担っているか候補遺伝子アプローチによる検討を行った。近年の糖尿病罹患者急増の原因と考えられる高脂肪食と、PPARγ遺伝子の相互作用の糖尿病発症における重要性を検討するためPPARγ欠損マウスを作製しその表現型を解析した。PPARγヘテロ欠損マウスは野生型に比べ、高脂肪食負荷下での体重増加やインスリン抵抗性の出現の程度が抑制されており、PPARγ遺伝子は倹約遺伝子であると考えられた(MolCell 4: 597-609,1999)。PPARγがヒトでも倹約遺伝子としての役割を果たしているか検討するため、2型糖尿病患者415人と非糖尿病者541人を対象にPPARγ遺伝子Pro12Ala多型と臨床的諸指標の関連につき検討を行った。肥満者では本多型保持者は非保持者に比べインスリン感受性が高く、糖尿病では本多型のアリル頻度が1.9%であるのに対して非糖尿病で4.1%と有意に高く、本多型は糖尿病抵抗性因子として働いている可能性が示唆された(Diabetologia,in press)。また、同様のアプローチによりβ2アドレナリン受容体遺伝子のGln27Glu変異は皮下脂肪蓄積と関連することを明らかにした(Biochem Biophys Res Commun 258:138-140,1999)。
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[Publications] Kim-Motoyama,Kadowaki,T.,et al.: "Serum leptin levels are associated with hyperinsulinemia independent of bodymass index but not with visceral obesity"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 239. 340-344 (1997)
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[Publications] Takahashi,Y.,Kadowaki,T.,et al.: "Two aberrant splicings caused by mutations in the insulin receptor gene in caltured lymphocytes from a patient with Rabson-Memderhold syndrome"J.Clin.Invest. 101. 588-594 (1998)
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[Publications] Mori,Y.,Kadowaki,T.,et al.: "Effect of a Pro12Ala variant of the humanperoxisome proliferator activated receptor γ2 gene on adiposity,fat distribution and insulin sensitivity in Japanese men"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 251. 195-198 (1998)
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[Publications] Mori,Y.,Kadowaki,T.,et al.: "The Gln27Glu β2-adrenergic receptor variant is associated with obesity due to subcutaneous fat accumulation in Japanese men"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 258. 138-140 (1999)
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[Publications] Otabe,S.,Kadowaki,T.,et al.: "Molecular and histological evaluation of paucreata from patients with a mitochondrial gene mutation associated with impaired insulin secretion"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 259. 149-156 (1999)
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[Publications] Kadowaki,H,Kadowaki,T.,et al.: "Four mutant alleles of the insulin receptor gene in patients with insulin resistance"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 237. 516-520 (1997)
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[Publications] Kadowaki,T.,Kubota N.,et al.: "Role of PPARγ in high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Common Disease-Genetic and Pathogenic Aspects of Multifactorial Diseases Uehara Memorial Foundation Symposium-1999. 79-89 (1999)
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[Publications] Kadowaki,T.,Yamauchi,T.,et al.: "Signal Transduction mechanism of insulin and growth hormone"Proceedings of 4th International Symposium on Insulin-like Growth Factors,at Tokyo International Forum,Tokyo,21-24 Oct.,1997. 279-283 (1998)
