造血器腫瘍および固形癌の診断および治療に有用なガストリン受容体作働薬の開発

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09557085
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 松井 利充 神戸大学, 医学部・附属病院, 講師 (10219371)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加治 秀介 神戸大学, 附属病院, 講師 (90224401)
• Keywords: ガストリン / 受容体 / コレシストニン / 白血病細胞 / 肺癌 / 大腸癌 / ノックアウトマウス

Research Abstract

私共は世界出初めてECL細胞由来のガストリン受容体を、さらにヒト大脳および胃粘膜yriCCK-Bおよびガストリン受容体cDNAをクローン化し、ガストリン受容体とCCK-B受容体は同一の三量体Gタンパク質共役型受容体で、リガンド依存性の細胞増殖能を持つことや、本受容体の細胞内情報伝達においてチロシンキナーゼ型増殖因子やサイトカイン受容体よりのシグナル伝達とクロストークしていることを明らかにしてきた。さらに、肺癌、大腸癌、内分泌腺腫瘍などの固形癌のみならず種々の白血病や悪性リンパ腫由来のヒト細胞株における、当該遺伝子の発現も報告し、受容体遺伝子のみならずリガンド遺伝子も高発現する細胞株において、オートクリン機構を介して受容体の活性化がこれらの悪性腫瘍細胞増殖に関与していることも明らかにした。すなわち、このようなガストリン受容体の活性化は、特異的受容体拮抗薬により遮断することができ、その結果として腫瘍細胞のDNA合成を阻害することができる。さらに私達は、当該受容体遺伝子ノックアオウトマウスの作製し、ガストリン受容体がin viroにおいても生理的な細胞増殖の制御分子としての重要な役割を果たしていることを証明している。今回、細胞株のみならずde novoの白血病細胞における、当該遺伝子の異所性または過剰発現も確認した。すなわち、ヒト正常末梢血単球やリンパ球には発現しないガストリン重要が、リンパ性を含む全系統のde noveo急性白血病細胞に高頻度に異所性mtaha過剰発現していることを明らかにした。さらに、ヒトガストリン受容体高発現にH3T3細胞を用い、^<125>I標識CCKおよび^<125>I標識ガストリンを用いたリガンド結合能、これらリガンドにより誘導されるイノシトールリン脂質代謝回転、細胞内イオン化カルシウム変動を指標として、星野英一博士らにより合成された種々の受容体拮抗薬の候補薬剤を評価した。

Research Products

• [Publications] H. Matsuoka et al.: "Expression of a kinase-defective Eph-like receptor expressed in the normal human brain" Biochem. Biophys. Res. Commun.235. 487-492 (1997)
• [Publications] R. Kitazawa et al.: "In situ detection of parathyroid hormeone-related protein in ovraian clear cell carcinoma" Human Pathology. 28. 379-382 (1997)
• [Publications] 松井利充他: "消化管ホルモン(XV)" 医学図書出版, 152 (1997)
• [Publications] 松井利充他: "ノックアオウトマウス・データブック" 中山書店, 564 (1997)