1998 Fiscal Year Annual Research Report
造血器腫癌および周形態の診断および治療に有用なガストリン受容体体働薬の開発
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09557085
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| Research Institution | KOBE UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
松井 利充 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10219371)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加治 秀介 神戸大学, 医学部, 講師 (90224401)
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| Keywords | ガストリン / 受容体 / コレシストキニン / 白血病細胞 / ノックアウトマウス / 肺癌 / 大腸癌 |
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| Research Abstract |
ヒト血液細胞にソマトスタチン、サブスタンス P、VIPやコレシストキニン(CCK)などの様々のペプチドホルモン受容体が存在することが示唆されているが、その生理的意義は明らかでない。ヒト血液細胞におけるこれらのペプチドの生物学的機能の解明には、これらのペプチドホルモン受容体をクローン化し、その構造および機能を解析することが大変重要である。 私共は世界で初めて、肺癌、大腸癌、内分泌腺腫瘍などの固形癌のみならず種々の白血病や悪性リンパ腫由来のヒト細胞株に当該遺伝子の発現が認められること、さらにリガンド遺伝子も高発現する細胞株においては、オートクリン機構を介した受容体の活性化がみられ、これらの悪性腫瘍細胞増殖に関与していることを明らかにしてきた。すなわち、このようなガストリン受容体の活性化を特異的受容体拮抗薬により遮断することにより腫瘍細胞のDNA合成を阻害することができる事を報告した。ヒト末梢血単球やリンパ球には発現しないが、リンパ性を含む全系統のde novoの急性白血病細胞にガストリン受容体発現が見られることも確認した。このようなガストリン受容体に関する私達の研究成果をもとに、ヒト悪性腫瘍細胞に異所性または過剰発現し、その細胞増殖を促進する三量体G蛋白共役型ガストリン受容体分子を、造血器腫瘍や固形癌など多くの悪性腫瘍の診断や治療の標的分子として臨床応用することを最終目標として、ヒトガストリン受容体特異的作働薬を開発することを試みた。ヒトガストリン受容体高発現NIH3T3細胞を用い、_<125>I標識CCKおよび_<125>I標識ガストリンを用いたリガンド結合能、これらリガンドにより誘導されるイノシトールリン脂質代謝回転、細胞内イオン化カルシウム変動を指標として、種々の受容体拮抗薬の候補薬剤を評価した結果、 ベンゾジアゼピン由来のAG-041Rがヒトガストリン受容体特異的な拮抗薬であることが明らかとなった。
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[Publications] T.Murayama et al.: "Proliferative reaction of myelogenous leukemia cells with cytokines G-CSF GM-CSF,M-CSF,SCF and TPO" Leukemta Res.22. 557-560 (1998)
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[Publications] K.Kojima et al.: "14_811 abnornality and trisomy 8_8 are not common in Japanese T-cell prohlymphoctic leukemia" Int.J.Hemato. 68. 291-296 (1998)
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[Publications] K.Miyasaka et al.: "Disruption of cholecystokinin (CCK)-B receptor gene did not madify bile or parcreatic secretion or pancreatic grousth : A stuch in CCk-B receptor gene KO mice" Pancreas. (in press).
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[Publications] K.Kojima et al.: "Defective human T-lymphotropbic virus type I provirus in T-cell prolymphoctic leukamia" Br.J.Hematol. (in press).
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[Publications] A.Okamura et al.: "Trisony 10 in adult pre-B cell leukemia" Am.J.Hematal. (in press).
