1998 Fiscal Year Annual Research Report
本態性高血圧症におけるエンドセリン変換酵素の役割と治療薬の開発に関する研究
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09557091
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| Research Institution | Kumamoto University School of Medicine |
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Principal Investigator |
冨田 公夫 熊本大学, 医学部, 教授 (40114772)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
曽我部 啓三 藤沢薬品工業, 探索研究所, 主任研究員
野々口 博史 熊本大学, 医学部付属病院, 講師 (30218341)
岩岡 大輔 熊本大学, 医学部付属病院, 講師 (30184857)
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| Keywords | 本態性高血圧 / SHR / エンドセリン / エンドセリン変換酵素 / 尿細管 / Na代謝 |
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| Research Abstract |
前年度は、本態性高血圧症の動物モデルであるSHRにおいて糸球体、尿細管におけるエンドセリン変換酵素たんぱく、およびエンドセリン変換酵素mRNAについて検討した。4週のSHRでは糸球体のエンドセリン変換酵素mRNAは変化がなかったが、近位尿細管、ヘンレループ、髄質内層集合尿細管のエンドセリン変換酵素mRNAが上昇していた。12週においては糸球体のエンドセリン変換酵素mRNAおよび近位尿細管、ヘンレループのエンドセリン変換酵素mRNAが上昇していた。これらより高血圧発症前より尿細管でのエンドセリン変換酵素活性上昇していることがわかり、尿細管からのNa再吸収亢進が高血圧発症に関与している可能性が示された(Hypertension,1997)。
それでは、エンドセリン変換酵素はなににより調節を受けていて、SHRではなぜ亢進しているのであろうかという問題が出てくる。これに対し、血管内皮細胞を用いて直接的に検討した。培養血管内皮細胞にエンドセリンを作用させるとECE-1 mRNAの発現は3時間目頃より低下し始め、6時間目に有意に減少した。この変化はエンドセリンA型受容体拮抗薬の存在下においても認められておりエンドセリンA型受容体は関与していない。エンドセリンB型受容体拮抗薬の存在下においては、この変化は消失しており、このエンドセリンによるECE-1 mRNAの発現の抑制はエンドセリンB型受容体を介していると思われた(Circulation,1998)。私達の成績はSHRではエンドセリン自身によるnegative feedbackの調節機構に異常があり、エンドセリン産生が抑制されず過剰に産生されているため血圧が上昇してしまう可能性を示唆している。
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[Publications] Kitamoto Y.: "Vascular endothelial growth factor(VEGF)is an essential molecule for mouse kidney development:glomerulogenesis and nephrogenesis." J.Clin.Invest.99. 2351-2357 (1997)
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[Publications] Kitamura,K.: "Inhibition of nitric oxide synthase activity and nitric implications for cell injuly.oxide-dependent calcium influx inrenalcpithelial cells by cyclic adenosine monophosphate." J.Am.Soc.Nephrol.8. 558-568 (1997)
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[Publications] Nonoguchi,H.: "Low-protein diet and progression of chronic renal failure." Lancet. 350. 146 (1997)
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[Publications] Disashi Tumba,: "Endothelin converting enzyme-1 gene expression in the kidney of spontanously hypertensive rats." Hypertension. 30. 1591-1597 (1997)
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[Publications] Naomi,S.: "Endothelin-1 inhibits endothelin converting enzyme-1 expression in cultured rat pulmonary endothelial cells." Circulation. 97. 234-236 (1998)
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[Publications] Nakayama Yushi,: "Intranephron distribution and regulation of endothelin converting enzyme-1 in cyclosporine A-induced acute renal failure in rats." J.Am.Soc.Nephrol.,. (in press).
