実用化を指向した高効率且つ高選択的な抗腫瘍活性プソイド・ペプチド医薬品の開発

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09557179
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 井深 俊郎 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80025692)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 細谷 亮 京都大学, 医学研究科, 講師 (00139908) ; 玉村 啓和 京都大学, 薬学研究科, 講師 (80217182) ; 大高 章 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973) ; 藤井 信孝 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014) ; 山本 嘉則 東北大学, 理学研究科, 教授 (60029519)
• Keywords: 有機銅化合物 / ボンベシン・アンタゴニスト / トリプトフアン・イソスター / アルケンイソスター / アジリジニル・エノエイト / ビニルアジリジン / 有機パラジウム化合物 / アリルパラジウム錯体

Research Abstract

1.従来のアルケン・イソスターの合成ルートは合成の初期段階において不要な立体異性体が混在し、除去しなければならないる。報告者は、この不要な中間体も2-ビニル・アジリジン誘導体に変換したのち触媒量のパラジウム等の遷移金属による異性化により、必要な立体化学のものに変換することに成功した。
2.2,3-シス-2-ビニルアルリジンと2,3-トランス-2-ビニルアジリジンのどちらが相対的に安定かについて、上記実験に平行して詳細な非経験的分子軌道法によるエネルギー計算を行い、2,3-シス-2-ビニルアジリジンが2,3-トランス-2-ビニルアジリジンより安定なことを見い出した。この理論計算は実験結果とよく合致することが判明した。
3.4種類のβ-アジリヂニル-α,β-不飽和エステルの立体異性体の相対的な熱力学的な安定性についても詳細なエネルギー計算を行い、目的の立体化学を有するβ-アジリヂニル-α,β-不飽和エステルが最も安定であることを明らかにした。
4.4種類のβ-アジリヂニル-α,β-不飽和エステルを触媒量のパラジウムによる平衡化反応により目的の立体化学を持った異性体への変換が可能なことを明らかにした。この実験結果は理論計算の結果とよく一致した。キラルなアジリジン誘導体から有機銅-有機パラジウム系化合物等を駆使した高効率かつ立体特異的なアルケンイソスター合成ルート開拓の見通しをたてることができた。
5.トリプトフアン含むイソスターの合成は困難を伴なったが、独自の発想に基ずく高効率且つ立体特異的アルケン・イソスター合成法を開拓することにより、その合成に成功した。
6.イソスターの効果的なペプチドへの組み込み方法についても検討を加え,強い活性をもったボンベシン・アンタゴニスト類を合成することに成功した。

Research Products

• [Publications] Kyoko Miyasaka: "Cholinergic Involvement in Cholecystokinin (CCK) Release by Luminal Oleic Aci" J.of Autonomic Nervous System. 63巻,1号. 179-182 (1997)
• [Publications] Koji Fujimoto: "Effects of Structural Modulation on Biological Activity of Bombesin Analogues with (E)-Alkene Bond" Life Science. 60巻,1号. 29-34 (1997)
• [Publications] Masaki Noda: "Synthesis of (E)-Alkene Dipeptide Isosteres of Tryptophan-Valine" Shimadzu Review. 54巻,3号. 231-234 (1997)
• [Publications] Toshiro Ibuka: "A Thermodynamic Preference of Chirai N-Methanesulfonyl and N-Arylsulfonyl 2,3-cis-3-Alkyl-2-Vinylaziridines over their 2,3-trans-Isomers :" Journal of Organic Chemistry. 62巻,4号. 999-1015 (1997)
• [Publications] Toshiro Ibuka: "Palladium (0)-catalyzed Isomerization Reaction of Aziridines bearing an α,β-Unsaturated Ester group." Journal of Organic Chemistry. 62巻,9号. 2982-2991 (1997)
• [Publications] Yukiyasu Chounan: "A Chemical Scale for Evaluating the Electron Transfer Ability of Alkylcopper Reagents" Bull.Chem.Soc.Jpn.70巻,8号. 1953-1959 (1997)
• [Publications] Noda Masaki: "A Highly Stereoselective Synthesis of the Functionalized (E)-Alkene" Chem.Pharm.Bull.45巻,8号. 1259-1264 (1997)
• [Publications] Hiroaki Ohno: "Palladium-catalyzed Reductive Ring Opening with Formic Acid of Aziridines Bearing an α,β-Unsaturated Ester Group" Tetrahedron. 53巻,38号. 12933-12946 (1997)
• [Publications] Hiroshi Aoyama: "Regio-and Stereoselectivity in Reactions of 2,3-cis and trans-3-Alkyl-2-Vinylaziridines with Organocopper Reagents." Tetrahedron Letters. 38巻,42号. 3783-3786 (1997)
• [Publications] Hiromu Habashita: "One-Pot Transformation of p-Toluenesulfonates of 2,3-Epoxy Alcohols into Allylic Alcohols" Tetrahedron Letters. 38巻,48号. 8307-8310 (1997)
• [Publications] Hirokazu Tamamura: "Regiospecific Ring-Opening Reactions of Aziridines Bearing an α,β-Unsaturated Ester Group with Trifluoroacetic Acid." Chemical Communications. 23号. 2327-2328 (1997)
• [Publications] Hirokazu Tamamura: "Unambiguous synthesis of stromal cell-derived factor-1 by regioselective disulfide bond formation using DMSO-aqueous HCI system" Chemical Communications. 1号. 151-152 (1998)
• [Publications] Toshiro Ibuka: "The Aza-Payne Rearrangement : A Synthetically Valuable Equlibration" Chemical Society Reviews. (in press). (1998)
• [Publications] Hiromu Habashita: "A New Synthesis of the Central Substracture of Botryococcenes" Journal of Organic Chemistry. 63巻(in press). (1998)