1999 Fiscal Year Annual Research Report

実用化を指向した高効率且つ高選択的な抗腫瘍活性プソイド・ペプチド医薬品の開発

Research Project

Project/Area Number	09557179
Research Institution	KYOTO UNIVERSITY
Principal Investigator	藤井信孝京都大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (60109014)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	細谷亮京都大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (00139908) 大高章京都大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (20201973) 山本嘉則東北大学, 理学研究科, 教授 (60029519) 田中洋和藤沢薬品工業, 研究情報部, 研究情報担当部長
Keywords	有機銅化合物 / ボンベシン・アンタゴニスト / トリプトファン・イソスター / アルケンイソスター / アジリジニル・エノエイト / ビニルアジリジン / 有機パラジウム化合物 / アリルパラジウム錯体
Research Abstract	1.従来のアルケン・インスターの合成ルートで生じる不要な立体異性体を2-ビニルアジリジン誘導体に変換したのち、触媒量のパラジウム等の遷移金属を用いた異性化反応により、必要な立体異性体へ変換することに成功した。 2.アミノ基を有するアリルカルボナート、β-アジリジニル-α、β-不飽和エステル類に触媒量のパラジウム等の遷移金属を作用させても望みの立体化学を有するアジリジン体が高効率的に合成できることを明らかにした。 3.cis-およびtrans-β-アジリジニル-α、β-不飽和エステルについて非経験的分子軌道法を用いたエネルギー計算を行い、(L,L)-型ジペプチドイソスターの鍵合成基質として必須のcis,(E)-型の立体化学を有するβ-アジリジニル-α,β-不飽和エステルが最も安定であることを明らかにした。また、この理論計算は実験結果とよく合致することも判明した。 4.従来トリプトフアン、アスパラギン酸、システイン、およびグルタミン酸等を含むイソスターの合成は困難であったが、有機銅による還元反応とアリキル化を連続的に行う手法や亜鉛・銅複合系試薬を用いる新反応を見出し、これらアルケン・イソスター類の高効率合成を検討した。 5.イソスターの効果的なペプチドへの組み込み方法についても検討を加え、前立腺ガンや小細胞性肺ガンに対する抗腫瘍活性が期待されるボンベシン・アンタゴニスト類の合成に成功するとともに、それらのアンタゴニスト活性が極めて高いことも明らかにした。

Research Products
(14 results)

All Other

All Publications (14 results)

[Publications] H.Ohno et al.: "A Synthesis of Chiral Amino Allenes via an Organocyanocuprate-Mediated Ring-Opening Reaction of Enantiopure Ethynylaziridines"Tetrahedron Letters. 40. 349-352 (1999)
[Publications] H.Ohno et al.: "The First Palladium-Catalyzed Aziridination Reaction of Amino Allenes"J.Org.Chem.. 64. 2992-2993 (1999)
[Publications] H.Ohno et al.: "Sterically Congested Activated Aziridines : Highly Stereoselective Synthesis of Both 2.3-Cis-and 2,3-Trans-2-Alkenvl-3-alkvlaziridines from Common Intermediates"Tetrahedron Letters. 40. 1331-1334 (1999)
[Publications] H.Tamamura et al.: "Regiospecific Ring-opening Reactions of β-Aziridinyl-α,β-enoates with Acids : Application to the Stereoselective Synthesis of a Couple of Diastereoisomeric (E)-"J.Chem.Soc.Perkin Trans.1. 2983-2996 (1999)
[Publications] R.Yanada et al.: "Diastereoselective Allylation and Alkylation of Optically Active Imines with Metallic Samarium and a Catalytic Amount of Iodine"Tetrahedron. 55. 13947-13956 (1999)
[Publications] M.Okaniwa et al.: "Enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes with novel chiral C2-symmetric dimeric ligands"Tetrahedron Letters. 41. 1047-1050 (2000)
[Publications] K.Ishii et al.: "Selective Synthesis of Nonracemic 3-Pyrrolines and 2,3-cis-2-vinylaziridines from (Z)-Amino Allylic Alcohols : New Synthetic Route to Chiral 3,4-Dehydroproline"Synlett. 228-230 (1999)
[Publications] K.Ishii et al.: "Selective Synthesis of 2,3-cis-2-Vinyl-3-alkylaziridines and 3-Pyrrolines from Common Intermediates (Z)-4-N-Arvlsulfonvlaminoalk-2-en-1-ols"J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 2155-2163 (1999)
[Publications] H.Ohno et al.: "Convenient syntheses of chiral 3-substiuted 2-ethynylaziridines"J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 2949-2962 (1999)
[Publications] M.Anzai et al.: "Palladium-catalyzed Regio-and Stereoselective Synthesis of N-Protected 2,4-Dialkylated Azacyclobutanes from Amino Allenes"Tetrahedron Letters. 40. 7393-7397 (1999)
[Publications] Y Takemoto et al.: "Utility of a Diene-tricarbonyliron Complex as a Chiral Auxiliary : Regio-and Stereocontrolled Functionalization of Acyclic Diene Ligands"J.Am.Chem.Soc,. 121. 9143-9154 (1999)
[Publications] Y.Takemoto et al.: "CAN-Indced Double Ether Formation : Synthesis of trans-and cis-Fused Tricyclic Ethers from 3-Oxabicyclo[3.1.0]hexyl Sulfides"Chem.Commun. 2515-2516 (1999)
[Publications] Y.Takemoto et al.: "Stereospecific Migration of an Fe(CO)3 Group on Acyclic Conjugated Trienes bearing an Electron-withdrawing Group"Tetrahedron Letters. 41. 85-88 (2000)
[Publications] H.Ohno et al.: "Stereoselective Synthesis of Chiral Amino Allenes by Organocopper-Mediated anti SN2'-Substitution Reaction of Chiral Ethynylaziridines"Tetrahedron. (印刷中).

1999 Fiscal Year Annual Research Report

実用化を指向した高効率且つ高選択的な抗腫瘍活性プソイド・ペプチド医薬品の開発

Principal Investigator

藤井 信孝 京都大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (60109014)

Research Products

[Publications] H.Ohno et al.: "A Synthesis of Chiral Amino Allenes via an Organocyanocuprate-Mediated Ring-Opening Reaction of Enantiopure Ethynylaziridines"Tetrahedron Letters. 40. 349-352 (1999)

[Publications] H.Ohno et al.: "The First Palladium-Catalyzed Aziridination Reaction of Amino Allenes"J.Org.Chem.. 64. 2992-2993 (1999)

[Publications] H.Ohno et al.: "Sterically Congested Activated Aziridines : Highly Stereoselective Synthesis of Both 2.3-Cis-and 2,3-Trans-2-Alkenvl-3-alkvlaziridines from Common Intermediates"Tetrahedron Letters. 40. 1331-1334 (1999)

[Publications] H.Tamamura et al.: "Regiospecific Ring-opening Reactions of β-Aziridinyl-α,β-enoates with Acids : Application to the Stereoselective Synthesis of a Couple of Diastereoisomeric (E)-"J.Chem.Soc.Perkin Trans.1. 2983-2996 (1999)

[Publications] R.Yanada et al.: "Diastereoselective Allylation and Alkylation of Optically Active Imines with Metallic Samarium and a Catalytic Amount of Iodine"Tetrahedron. 55. 13947-13956 (1999)

[Publications] M.Okaniwa et al.: "Enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes with novel chiral C2-symmetric dimeric ligands"Tetrahedron Letters. 41. 1047-1050 (2000)

[Publications] K.Ishii et al.: "Selective Synthesis of Nonracemic 3-Pyrrolines and 2,3-cis-2-vinylaziridines from (Z)-Amino Allylic Alcohols : New Synthetic Route to Chiral 3,4-Dehydroproline"Synlett. 228-230 (1999)

[Publications] K.Ishii et al.: "Selective Synthesis of 2,3-cis-2-Vinyl-3-alkylaziridines and 3-Pyrrolines from Common Intermediates (Z)-4-N-Arvlsulfonvlaminoalk-2-en-1-ols"J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 2155-2163 (1999)

[Publications] H.Ohno et al.: "Convenient syntheses of chiral 3-substiuted 2-ethynylaziridines"J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 2949-2962 (1999)

[Publications] M.Anzai et al.: "Palladium-catalyzed Regio-and Stereoselective Synthesis of N-Protected 2,4-Dialkylated Azacyclobutanes from Amino Allenes"Tetrahedron Letters. 40. 7393-7397 (1999)

[Publications] Y Takemoto et al.: "Utility of a Diene-tricarbonyliron Complex as a Chiral Auxiliary : Regio-and Stereocontrolled Functionalization of Acyclic Diene Ligands"J.Am.Chem.Soc,. 121. 9143-9154 (1999)

[Publications] Y.Takemoto et al.: "CAN-Indced Double Ether Formation : Synthesis of trans-and cis-Fused Tricyclic Ethers from 3-Oxabicyclo[3.1.0]hexyl Sulfides"Chem.Commun. 2515-2516 (1999)

[Publications] Y.Takemoto et al.: "Stereospecific Migration of an Fe(CO)3 Group on Acyclic Conjugated Trienes bearing an Electron-withdrawing Group"Tetrahedron Letters. 41. 85-88 (2000)

[Publications] H.Ohno et al.: "Stereoselective Synthesis of Chiral Amino Allenes by Organocopper-Mediated anti SN2'-Substitution Reaction of Chiral Ethynylaziridines"Tetrahedron. (印刷中).

藤井信孝京都大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (60109014)