ベンゾフェナンスリジン化合物を先導とする抗腫瘍性化合物の開発

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09557199
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 花岡 美代次 金沢大学, 薬学部, 教授 (80028844)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浴本 久雄 日本化薬, 制癌剤創薬部門, 主任研究員 ; 片岡 治 金沢大学, 薬学部, 助手 (40303292) ; 向 智里 金沢大学, 大学院・自然科学研究所, 教授 (70143914)
• Keywords: ベンゾフェナンスリジンアルカロイド / プロトベルベリンアルカロイド / 抗腫瘍性化合物 / コリノリン / アンビニン / 生合成経路

Research Abstract

1. 先にプロトベルベリンからベンゾフェナンスリジンアルカロイドへの変換合成法を確立したが、酸素官能基の種類、数、導入位置の異なった種々のベンゾフェナンスリジンアルカロイドを合成するため、出発原料となるプロトベルベリンの新規合成法を検討した。容易に合成できるベンジルフェネチルアミン類とα-クロロ-α-メチルチオアセチルクロリドとの縮合・閉環・還元を経由するプロトベルベリンの簡便合成法を開発した。
2. ベンゾフェナンスリジン化合物の溶解性を高める目的で、水酸基、エーテル基、アミノ基等の導入を検討し、これら極性基の付加体の簡単な合成法を見出した。これら付加体は、生体内では元の活性ベンゾフェナンスリジンの再生が期待される。
3. 13-メチルプロトベルベリンのジヒドロコリサミンから生合成類似の経路で、B/C脂環式アルカロイドのコリノリンを効率よく合成した。ジヒドロコリサミンのホフマン分解、引続く酸化・還元・閉環・再還元を一容器内で行い、コリノリンを主成績体として得ると共に、天然に産する3つの異性体も一挙に合成した。
4. 上記の合成法に基づいて、特異な酸素官能基形式を有するアンビニンを対応する13-メチルプロトベルベリンの合成を経て、立体選択的に効率よく合成した。