1999 Fiscal Year Annual Research Report

活性型コンフォメーションに構造規制されたHIVプロテアーゼ阻害剤の分子設計-低分子型阻害剤による変異HIVと人類の共生をめざして-

Research Project

Project/Area Number	09557203
Research Institution	KYOTO PHARMACEUTICAL UNIVERSITY
Principal Investigator	木曽良明京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	木村徹京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
Keywords	HIVプロテアーゼ阻害剤 / エイズ治療薬 / ペプチドミメティック / 分子認識 / ドラッグデザイン / 薬剤耐性 / ペプチド合成 / 酵素・阻害剤複合体
Research Abstract	我々は,酵素の基質遷移状態概念に基づいて,ヒドロキシメチルカルボニル基を遷移状態ミミックとして有するKNI-272をはじめとする高活性のHIVプロテアーゼ阻害剤をデザインした.そして,構造生物学的解析により,ヒドロキシメチルカルボニル基が理想的な遷移状態ミミックであることを示した. また,薬剤耐性を獲得した変異HIVプロテアーゼとそのアナログを固相法により化学合成を行い,基質や低分子阻害剤と複合体を形成して相互作用の解析をX線結晶解析,NMR,分子モデリングなどの手段を用いて行った.すなわち基質,阻害剤分子単独のコンフォメーションと,複合体形成時のコンフォメーションとの詳細な比較解析を行った. この結果を基に,阻害剤の低分子化を進めて,ジペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤KNI-577が高い阻害活性と抗ウイルス活性を示した.さらにリードオプチマイゼーションを進めて得られたKNI-764は,市販のリトナビル等のHIVプロテアーゼ阻害剤が阻害活性を示さない合成HIVプロテアーゼ誘導体に対しても,高い酵素阻害活性を示すという興味深い結果が得られた.この結果は,人類と変異HIVとの共生への道を一歩踏み出したものと言えよう. さらに,ジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤と逆転写酵素阻害剤とのプロドラック型コンジュゲートにすることにより細胞膜透過性に優れ,相乗効果を持つ新しいタイプの高活性抗HIV薬を見いだし,"ダグルドラッグ"の概念を提案した.

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Etsuko Kato: "Determination of the Rate of Monomer Interchange in a Ligand-Bound Homodimeric Protein from NOESY Cross Peads:Application to the HIV Protease/KNI-529 Complex."J.Amer.Chem.Soc.. 121・11. 2607-2608 (1999)
[Publications] Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of small-sized HIV protease inhibitors containing allo-phenylnorstatine."J.Med.Chem.. 42・10. 1789-1802 (1999)
[Publications] Yoshiaki Kiso: "Small Dipeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing the Hydroxymethylcarbonyl Isostere as an ideal Transition-State Mimic."Biopolymers. 51・1. 59-68 (1999)
[Publications] Kenichi Akaji: "Total synthesis of thiangazole."Tetrahedron. 55・35. 10685-10694 (1999)
[Publications] Yoshiaki Kiso: "Design of small peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors and prodrug forms."Letters in Peptide Science. 6・5. 275-281 (1999)
[Publications] Yoshio Hayashi: "Structure-activity relationship studies of chloromethyl ketone derivatives for selective human chymase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・3. 199-201 (2000)
[Publications] 木曽良明: "廣川有機薬化学実験講座第1巻-創薬指向の分子設計:第5章HIVプロテアーゼ阻害剤"廣川書店. 245 (2000)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

活性型コンフォメーションに構造規制されたHIVプロテアーゼ阻害剤の分子設計-低分子型阻害剤による変異HIVと人類の共生をめざして-

Principal Investigator

木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)

Research Products

[Publications] Etsuko Kato: "Determination of the Rate of Monomer Interchange in a Ligand-Bound Homodimeric Protein from NOESY Cross Peads:Application to the HIV Protease/KNI-529 Complex."J.Amer.Chem.Soc.. 121・11. 2607-2608 (1999)

[Publications] Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of small-sized HIV protease inhibitors containing allo-phenylnorstatine."J.Med.Chem.. 42・10. 1789-1802 (1999)

[Publications] Yoshiaki Kiso: "Small Dipeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing the Hydroxymethylcarbonyl Isostere as an ideal Transition-State Mimic."Biopolymers. 51・1. 59-68 (1999)

[Publications] Kenichi Akaji: "Total synthesis of thiangazole."Tetrahedron. 55・35. 10685-10694 (1999)

[Publications] Yoshiaki Kiso: "Design of small peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors and prodrug forms."Letters in Peptide Science. 6・5. 275-281 (1999)

[Publications] Yoshio Hayashi: "Structure-activity relationship studies of chloromethyl ketone derivatives for selective human chymase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・3. 199-201 (2000)

[Publications] 木曽 良明: "廣川有機薬化学実験講座第1巻-創薬指向の分子設計:第5章HIVプロテアーゼ阻害剤"廣川書店. 245 (2000)

木曽良明京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)

[Publications] 木曽良明: "廣川有機薬化学実験講座第1巻-創薬指向の分子設計:第5章HIVプロテアーゼ阻害剤"廣川書店. 245 (2000)