1998 Fiscal Year Annual Research Report
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09557208
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| Research Institution | HOKKAIDO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
中山 佳都夫 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (20261323)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤田 健一 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (60281820)
鎌滝 哲也 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00009177)
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| Keywords | CYP3A7 / HITECマウス / 胎児特異的 / アフラトキシンB_1 / 代謝的活性化 / 突然変異検出系 / チトクロームP450 |
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| Research Abstract |
当研究グループが作出した胎児特異的チトクロームP450であるCYP3A7のトランスジェニックマウス(CYP3A7トランスジェニックマウス)と突然変異を検出できるHITECマウスを交配し、CYP3A7導入HITECマウス(CYP3A7/HITECマウス)を作出した。CYP3A7トランスジェニックマウスにはCYP3A7が発現する臓器が異なる6系統が存在する。昨年度はそれらのうち肝臓、小腸、脾臓および精巣で発現が認められるM10系マウスを交配に用いたが、本年度は更に別の系統M2系マウスをHITECマウス交配し、CYP3A7/HITECマウスを作出した。M2系マウスは肝臓を除いて、腎臓、小腸、脾臓などの臓器でCYP3A7の発現が認められるが、CYP3A7/HITECマウスにおいてもCYP3A7がM2系マウスと同じ臓器で発現していることをRT-PCR法により確認した。
CYP3A7/HITECマウスを用いて、in vitroではCYP3A7によって代謝的に活性化されるアフラトキシンB_1(AFB_1)の作用をin vivoで解析した。CYP3A7/HITECマウスにAFB_1を8mg/kgの割合で腹腔内投与して2週間後に臓器を摘出し、変異発生頻度を調べた。その結果、M2/HITECマウスでは、CYP3A7が発現している腎臓でHITECマウスと比較して変異発生頻度が2倍に上昇した。一方、腎臓でCYP3A7が発現していないM10/HITECマウスでは、腎臓における変異発生頻度に差は認められなかった。これらの結果より、in vivoにおいてもCYP3A7がAFB_1を代謝的に活性化することが示唆された。また、CYP3A7/HITECマウスのin vivoでの毒性試験における有用性が示された。
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[Publications] K.Fujita,T.Kamataki et al.: "Establishment of a salmonella tester strain highly sensitive to mutagenic heterocyclic amines." Cancer Res.58. 1833-1838 (1998)
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[Publications] T.Kamataki et al.: "Oxidation of Histamine H_1 antagonist mequitazine is catalyzed by cytochrome p450 2D6 in human liver microsomes." J.Pharmacol.Exp.Ther.284. 437-442 (1998)
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[Publications] K.Fujita,T.Kamataki et al.: "High catalytic activity of human cytochrome P450 co-expressed with human NADPH-cytochrome P450 reductase in Escherichia coli." Biochem.Pharmacol.55. 122-127 (1998)
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[Publications] K.Fujita,T.Kamataki et al.: "In vivo detection of mutation induced by aflatoxin B1 using human CYP3A7/HITEC hybrid mice." Biochem.Biophys.Res.Commun.250. 150-153 (1998)
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[Publications] K.Nakayama,T.Kamataki et al.: "The UGTlA1^*28 allele is relatively rare in a Japanese population." Pharmacogenetics. 8. 357-360 (1998)
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[Publications] T.Kamataki et al.: "A new deleted allele in human cytochrome P4502A6(CYP2A6)gene found in human liver subjects showing poor metabolic capacity to coumarin and (+)-cis-3,5-dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-one hydrochloride(SM-12502)." Pharmacogenetics. 8. 239-249 (1998)
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[Publications] 鎌滝哲也他: "環境要因感受性を支配する遺伝的要因“環境と健康"" へるす出版, 245-259 (1998)
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[Publications] 鎌滝哲也他: "P450と多型 “呼吸器疾患の分子生物学"" 医学書院, 268-274 (1998)
