1997 Fiscal Year Annual Research Report
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09558084
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
深水 昭吉 筑波大学, 応用生物化学系, 助教授 (60199172)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅谷 健 田辺製薬株式会社, 医薬択新研究所, 研究員
堀口 尚 茨城県立医療大学, 保健医療学部, 助手 (30238795)
杉山 文博 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (90226481)
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| Keywords | 妊娠 / 高血圧 / アンジオテンシンII / トランスジェニックマウス / アンジオテンシノーゲン / 受容体 / 酵母遺伝学 / ノックアウトマウス |
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| Research Abstract |
妊娠に伴い、ホルモンや体液バランスは非妊時に比べ大きく変動する。ヒトでは、妊娠に伴う母体の内的環境の劇的な変化にも巧みに順応し、致命的な障害を受けずに妊娠・分娩を行うことができるよう恒常性維持機構が備わっている。ところが、妊娠という負荷に母体が対応できず、適応不全が原因となって発生すると考えられる“妊娠中毒症"は、現在も尚、周産期死亡や母体死亡の主要原因の一つとなっている。妊娠時における高血圧、タンパク尿や浮腫を伴う、最も重篤な場合には痙攣発作を伴う本症発症の分子機構は不明である。それは、発症の分子メカニズムが把握されていないだけでなく、本症候群を総括的または側面的に理解するための遺伝的背景が明確なモデル動物が存在しないのが一因である。そこで本研究の目的は、申請者らが創作した妊娠高血圧を発症する新しいモデル動物を用い、短期間に発症する妊娠高血圧と臓器障害の発生の分子メカニズムを明らかにするため、以下の3点に焦点を絞ることとした。
(1)妊娠高血圧発症におけるAII受容体シグナル伝達系の役割の解明:AII受容体を介するシグナル伝達系の病態発生への関連性を、ATla遺伝子欠損マウスを用い発生工学的に解析する。
現在、ATla欠損マウスのホモ接合体とヒトレニン遺伝子またはヒトアンジオテンシノーゲン遺伝子導入マウスとを交配させて、ATlaヘテロ欠損 ヒトレニンまたはヒトアンジオテンシノーゲン遺伝子ヘテロ導入マウスを作製中である。今後、これらにヒトレニン遺伝子またはヒトアンジオテンシノーゲン遺伝子導入マウスとを交配させていく予定である。
(2)妊娠高血圧の発症時における臓器障害発生の解明:妊娠中の短期間に発生する心肥大を含む臓器疾患の情報伝達系に関連する分子を同定・解析する。
細胞内ドメインのC-末端領域を用い1×10^8のスクリーニングをした結果、候補遺伝子をクローン化することができた。現在、クローニングした遺伝子の全長の塩基配列を決定中である。今後、生化学的な結合活性を検討する予定である。
妊娠高血圧マウスの病態発生の解析:妊娠のどの時期から、心肥大やタンパク尿を含む腎臓疾患が発生するかを病理学・生理学的に明らかにする。
(3)のマウスの作製が完了後、病態発生の時期を明らかにする予定である。
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[Publications] Bohlender,J.: "High renin hypertension in transgenic rats." Hypertension. 29〔part2〕. 428-434 (1997)
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[Publications] Kihara,M.: "The neuronal isoform of constitutive nitric oxide synthase is upregulated in the macula densa of angiotensinogen gene-knockout mice." Lab.Invest.76. 285-294 (1997)
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[Publications] Sugiyama,F.: "Acceleration of atherosclerotic lesions in transgenic mice with hypertension by the activated renin-angiotensin system." Lab.Invest.76. 835-842 (1997)
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[Publications] Kakinuma,Y.: "Anti-apoptotic action of angiotensin fragments to neuronal cells from angiotensinogen knock-out mice." Neurosci.Lett.232. 167-170 (1997)
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[Publications] Sugiyama,F.: "Speedy backcrossing through in vitro fertilization using prepubertal superovulation and neonatal death dependent on genetic background in angiotensinogen-deficient mice." Lab.Amin.Sci.47. 545-548 (1997)
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[Publications] Yanai,K: "Molecular variation of human angiotensinogen core promoter element located between TATA box and transcription initiation site affects its transcriptional activity." J.Biol.Chem.272. 30558-30562 (1997)
