内在性D体アミノ酸を活用した運動失調症治療の確立に向けた開発的研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09558100
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 和田 圭司 国立精神・神経センター, 神経研究所疾病研究第4部, 部長 (70250222)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森田 琢磨 山之内製薬株式会社, 薬理研究所, 研究員 ; 西川 徹 国立精神, 神経センター・神経研究所疾病研究第3部, 部長 (00198441)
• Keywords: 疾患モデルマウス / 脊髄小脳変性症 / 運動失調 / アミノ酸 / Dセリン / グルタミン酸受容体 / NMDA受容体 / 治療薬

Research Abstract

Dセリンは脳特異的な内在性のD体アミノ酸で、NMDA型グルタミン酸受容体のストリキニン非感受性グリシン結合部位を認識するモデュレーターとして知られている。本研究以前にNMDA受容体のアンタゴニストであるPCP(1-phenyl cyclohexyl piperidine)投与により齧歯類で運動失調が誘発されること、及びDセリンがPCPで誘発される運動失調を抑制することを見いだしていたので、本研究ではDセリン誘導体(Dセリンエチルエステル、Dサイクロセリン)の運動失調症改善作用の有無をシトシンアラビノシド処置により作製した小脳変性マウス並びにreeler,pcdなどの遺伝性小脳変性マウスを用いて検討した。運動失調の重篤度の指標にはオーブンフィールド法により算出された転倒指数を使用した。昨年度までにDセリンエチルエステルの腹腔内投与により小脳における細胞外Dセリン濃度が3時間以上に渡って上昇持続すること、またシトシンアラビノシド処置マウス、遺伝性小脳変性マウス(reeler,およびpcd)のいずれにおいても用量依存的にDセリンエチルエステル投与により転倒指数が改善することを見出した。本年度はDセリン誘導体の効果がD体に特異的であることを確定し、その効果の大部分が確かにNMDA受容体を通してのもであることをストリキニン非感受性グリシン結合部位のアンタゴニストである5,7-dichlorokynurenateを使用して確認した。すなわちDセリンエチルエステルの効果は5,7-dichlorokynurenateの同時投与により消失した。またDサイクロセリンの運動失調改善作用は抗結核薬として使用される量よりも低量で有効であることをシトシンアラビノシド処置マウスを用いて見いだした。

Research Products

• [Publications] Saigoh,K.et al.: "The stereo-specific effect of D-serine ethylester and the D-cycloserine in ataxic…" Brain Res.808. 42-47 (1998)
• [Publications] Umino,A.et al.: "Characterization of the phencyclidine-induced increase in prefrontal cortical…" Br.J.Pharmacol.124. 377-385 (1998)