心筋リガンド感受性カリウム電流に及ぼす癌化学療法薬の影響とその発現機構の研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09660327
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 原 幸男 北里大学, 獣医畜産学部, 助教授 (90143271)
• Keywords: 癌化学療法薬 / 心筋 / アセチルコリン感受性カリウム電流 / ドキソルビシン / パッチクランプ法 / 抗コリン作用

Research Abstract

先年度は、癌化学療法薬であるドキソルビシンの心臓における抗コリン作用を電気生理学的に証明し、その作用点が主にムスカリンM2受容体における相互作用にあるものと推定した。
この成果をうけて、本年度はドキソルビシン以外の癌化学療法薬においても抗コリン作用が見られるかを検討した。即ち、バッチクランプ法を用いてアセチルコリン感受性カリウム(K_<ACh>)チャネル電流を活性化し、本電流に対するアクチノマイシンD、シクロフォスファミド、6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、ミトキサントロンの5種薬物の影響を調べた。ミトキサントロン(1-100μM)はK_<ACh>チャネル電流を濃度依存的に抑制、即ち抗コリン作用を示したが、他の薬物(100μM)は抗コリン作用を示さなかった。更に、電気生理学的な検討で、ミトキサントロンはドキソルビシンと同様ムスカリンM2受容体レベルで相互作用することを推論した。
次に、ドキソルビシンの抗コリン作用の作用点のムスカリン受容体における相互作用が、受容体サブタイプに特異的であるのかを心房標本および腸管を用いて機械的反応を指標に検討した。ドキソルビシンの抗コリン作用は受容体サブタイプ特異的ではなかった。
ドキソルビシン(2.5mg/kg i.p.)慢性処置(1週間に1回を3クール)の影響をラットを用いて検討した。ドキソルビシンは心房の発生張力を減少させ、カルバコールに対する反応性も低下する傾向であった。この原因をムスカリン受容体に共役するGTP結合蛋白質に求め、SDS-PAGEおよびウエスタンブロッティングでGTP結合蛋白質の量的変化を観察したが、対照と差がなかった。
これらのことから、癌化学療法薬の心臓における抗コリン作用はドキソルビシンに類似したいくつかの薬物に見られるものであり、その作用点はムスカリン受容体レベルにあるものと推察される。

Research Products

• [Publications] Yukio Hara: "Anticholinergic effect of doxorubicin in isolated guinea pig heart" Japanese Journal of Pharmacology. 76・S-I. 82 (1998)
• [Publications] 原 幸男: "モルモット心房筋細胞のムスカリン感受性カリウム電流におよぼすミトキサントロンの影響" 日本薬理学雑誌. 113・2. 8 (1999)