1997 Fiscal Year Annual Research Report
神経系組織におけるヘムオキシゲナーゼの生理機能の解析
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09670117
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
高橋 和広 東北大学, 医学部, 講師 (80241628)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柴原 茂樹 東北大学, 医学部, 教授 (70206142)
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| Keywords | heme Oxygenase / Nitric Oxide / NO / carbon monoxide / adrenomedullin / cytokine / glioblastoma / hypoxia |
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| Research Abstract |
本年度は、ヘムオキシゲナーゼ1とともに、新しいペプチドであるアドレノメデュリンの神経系組織における生理機能の検討を行った。
ヘムオキシゲナーゼ1(HO1)は、ヘムをビリベルジン・一酸化炭素・鉄に分解する際に働く酵素である。既に、ヒトグリオブラストーマの培養細胞において、HO1の発現がニトロプルシドで誘導されることを明らかにした(JNcurochem67:482-489;1996,Biochem Biophys Res Commun224:153-158;1996)。今年度の研究で、本現象が種々の細胞でみられる普遍的な現象であることが明らかになった。HeLa細胞においてニトロプルシド・SlN1・GSNOの3種のNO供与体で、HO1 mRNAの発現が誘導された。Nitriteや8-bromo cGMPでは発現は誘導されなかった。発現の誘導は、アクチノマイシンDにより完全に抑制された。HO1 mRNAの半減期は約3.2時間であり、ニトロプルシドによって半減期の延長はみられなかった。さらにニトロプルシドによるHO1 mRNAの増加反応はメラノーマや神経芽細胞種由来の培養細胞でもみられた。以上により、NO供与体によるHO1の発現の誘導現象は、NOあるいはNOによるストレスに対する重要な生体反応である可能性が示唆された。
他方アドレノメデュリン(AM)は、ヒト褐色細胞腫から発現された血管拡張性ペプチドである。当初脳には存在しないと報告されたが、我々はヒト脳にAMとAMmRNAが発現していること、AM特異的な受容体が存在することを明らかにした。また、AMは脳腫瘍であるグリオブラストーマや大腸癌からも産生され、その産生・分泌はインターフェロン等のサイトカインや低酸素状態の影響を受けることを明らかにした。以上により、AMが脳において神経伝達物質・修飾因子として作用する可能性と、腫瘍において増殖制御因子として作用している可能性が示唆された。
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[Publications] K Takahashi et al.: "Possible implications of the induction of human heme oxygenase-1 by nitric oxide donors." Journal of Biochemistry. 121. 1162-1168 (1997)
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[Publications] T Kimpara et al.: "Microsatellite polymorphism for a (GT)_n repcat in the human heme oxygenase-1 gene promoter and its application studies with Alzheimer and Parkinson descase." Human Genetics. 100. 145-147 (1997)
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[Publications] K Takahashi et al.: "Expression of adrenomedullin mRNA in the human brain and pituitary." Peptides. 18. 1051-1053 (1997)
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[Publications] K Takahashi et al.: "Production and secretion of adrenomedullin from glial cell tumors and its effects on cAMP production." Peptides. 18. 1117-1124 (1997)
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[Publications] M Nakayama et al.: "Induction of adrenomedullin by hypoxia and cobalt chloride in human colorectal carcinoma cells." Biochemical Biophysical Research Commununications. (印刷予定). (1998)
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[Publications] 高橋 和広他: "酸化ストレスとheme oxygenase" The Ling perspectives. 6. 74-78 (1998)
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[Publications] E Hara et al.: "Oxygen Homeostasis and Its Dynamics.pp328-332" Springer,Tokyo.Y Ishimura,H Shimada and M Suematsu eds., 620 (1997)
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[Publications] K Takahashi et al.: "Neuroendocrine and Neuromolecular Aspects of Epilepsy and Related Brain Disorders." Research Signpost K M K nigge,S Pretel and A Prasad eds.(印刷予定), (1998)
