1997 Fiscal Year Annual Research Report
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09670225
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
辻村 亨 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (20227408)
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| Keywords | c-kitレセプター チロシンキナーゼ / 突然変異 / 発がん / stem cell factor |
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| Research Abstract |
正常のc-kitレセプター・チロシンキナーゼ(KIT)はSCFが結合すると細胞外ドメインで二量体を形成し自らを燐酸化することによりシグナル伝達の第一歩を踏み出す。一方、KITにはSCFの結合がなくても自らを燐酸化し活性化する″gain-of-function″突然変異が存在し、この突然変異は傍細胞膜領域型とキナーゼ領域型に大別できる。本研究は突然変異によるKITの活性化機構と活性型KITの細胞内シグナル伝達を明らかにすることを目的として行なった。傍細胞膜領域の活性型KITはSCFで刺激をしなくても構成的に細胞外ドメインで二量体を形成していた。一方、キナーゼ領域の活性型KITは細胞外ドメインを欠失させても構成的なキナーゼ活性は損なわれず、IL-3依存性細胞株をIL-3とSCFを含まない培地でも自律性に増殖するようにさせた。キナーゼ領域の活性型KITのチロシン残基をフェニルアラニンに置換してキナーゼ活性をしらべるとPI3キナーゼと会合するコドン719のチロシン残基が構成的な活性化に必須であることがわかった。またPI3キナーゼの阻害剤により正常なKITを発現する細胞では増殖は抑制されないのに対してキナーゼ領域の活性型KITを発現する細胞では増殖が抑制された。以上より、キナーゼ領域の活性型KITと正常なKITでは活性化機構ならびに細胞内シグナル伝達機構が異なると考えられた。
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[Publications] Tsujimura, T: "Involvement of transcription factor encoded by the mouse mi locus (MITF) in apoptosis of cultured mast cells induced by removal of interleukin-3." Am J Pathol. 151・4. 1043-1051 (1997)
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[Publications] Jippo, T: "Involvement of transcription factor encoded by the mouse mi locus (MITF) in expression of p75 receptor on nerve growth factor in cultured mast cells of mice." Blood. 90・7. 2601-2608 (1997)
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[Publications] Morii, E: "Abnormal expression of mouse mast cell protease 5 gene in cultured mast cells derived from mutant mi/mi mice." Blood. 90・8. 3057-3066 (1997)
