1998 Fiscal Year Annual Research Report
角化細胞の自己分泌増殖抑制因子とがん化に関する研究
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09670243
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
加藤 光保 癌研究会, 癌研究所生化学部, 研究員 (20194855)
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| Keywords | 角化細胞 / 扁平上皮癌 / transforming growth factor-β / SMAD / 増殖抑制 / 自己分泌 / 浸潤 |
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| Research Abstract |
1. TGF-β特異型SMAD,Smad2とSmad3の機能解析:Smad2Δexon3というスプライス変異体が存在した。Smad3によって発現が強く誘導されるp3TP-luxをレポーターとした場合、この変異体はSmad3と同等の発現誘導能を示した。さらにこのプロモーター領域にはSmad3は結合できるがSmad2は結合できない配列があるが、Smad2Δexon3はこの配列に結合能し、exon3によってコードされた30アミノ酸がSmad2とSmad3のDNA結合能の違いを決めていた.(文献1)。また、角化細胞株HaCaTにおいて、TGF-βはSmad2とSmad3の両者を強く活性化したが、アクチビンは主にSmad3を活性化した(文献3)。
2. 変異SMADによるTGF-βシグナルの抑制:大腸癌でSmad2に見いだされた変異と相同な変異をSmad3に導入したSmad3D407EはTGF-βシグナルに優性抑制作用を示した。この変異Smad3を角化細胞株HaCaTに発現させると、TGF-βによる増殖抑制作用に抵抗性となった(文献2)。さらに、TGF-βに抵抗性を獲得した角化細胞は浸潤性増殖能を獲得していた。
3. がんにおけるTGF-βの異常:甲状腺乳頭癌は、免疫組織化学的検索によるTGF-βの染色性が高い症例に転移が多かった(文献4)。
4. TGF-βシグナルの標的遺伝子:TGF-βによる角化細胞の増殖抑制においてc-mycがSMADの標的遺伝子になっていた。また角化細胞におけるTGF-βの初期応答遺伝子のcDNA配列を決定した。この遺伝子は分子量19kDa、等電点10.9の新規塩基性核蛋白をコードしていた。
5. TGF-βシグナルの生理機能:ラット角膜の創傷治癒モデルにおいて、TGF-βが角化細胞の遊走に関与することが示唆された(文献5、6)。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Yagi,K.et al.: "Alternatively-Spliced variant of Smad2 lacking exon 3 : comparison with wild-type Smad2 and Smad3." The Journal of Biological Chemistry. 274. 703-709 (1999)
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[Publications] Goto,D.et al.: "A single missense mutant of Smad3 inhibits activation of both Smad2 and Smad3, and has a dominant negative effect on TGF-β signals." FEBS letters. 430. 201-204 (1998)
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[Publications] Shimizu,A.et al.: "Identification of receptors and Smad proteins involved in activin signalling in a human keratinocyte cell line." Genes to Cells. 3. 125-134 (1998)
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[Publications] Sugitani,I.et al.: "Clinicopathologic and immunohistochemical studies of papillary thyroid microcarcinoma with clinically apparent cervical lymphadenopathy." World Journal of Surgery. 22. 731-737 (1998)
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[Publications] Mita,T.et al.: "Effects of transforming growth factor β on corneal epithelial and stromal cell function in a rat wound healing model after excimer laser keratectomy." Graefe's Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.236. 834-843 (1998)
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[Publications] Mita,T.et al.: "Expression of transforming growth factor β superfamily and their receptors in the corneal stromal wound healing process after excimer laser keratectomy." British Journal of Ophtalmology. 82. 462-463 (1998)
