肝発癌、肝再生における増殖因子と癌遺伝子産物のin vivoにおける相互作用-ダブルトランスジェニックマウスを用いた解析-

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09670510
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 高木 均 群馬大学, 医学部, 助手 (20251093)
• Keywords: TGFα / ras / トランスジェニックマウス / 肝癌

Research Abstract

TGFαの作用発現過程において、TGFαがEGF-Rにbindした後その細胞内ドメインであるチロシンキナーゼがリン酸し一連の情報伝達系が作動するが、チロシンキナーゼの活性化に伴いras遺伝子発現蛋白であるras-p21とGTPとの結合型が上昇する。この活性型ras蛋白質はさらにセリン-スレオニンプロテインキナーゼであるmitogen activated protein(MAP)kinaseを活性化し遺伝子発現,細胞増殖をもたらすとされている.本来生体内で発現しているras蛋白は,癌細胞において活性化している変異型rasとは異なり生理的に上記の情報伝達系の一部をになっている.今回前半の研究過程ではまず
TGFαトランスジェニックマウス(T)とproto型ras過剰発現トランスジェニックマウス(R)を一定数掛け合わせダブルトランスジェニックマウス(T+R)を作成した。それぞれT,R,T+Rとし、いずれのトランスジーンをも有さないコントロールマウス(C)とphenotypeを比較した。各群の識別はPCRで行った。
生後12か月から18か月のT+Rで巨大肝腫瘍を認め(2/5)、組織学的には肝細胞癌であった。Rでは皮膚及び尾部にpapillomaを認め(2/4)、Tでは肝腺腫を認めた(1/6)。Tの肝腺腫は癌化には至っていなかった。
PCNA染色で生後1年後の各群のマウスの肝臓を染色し比較した。T+Rでは癌部で10%以上、非癌部で約1%の陽性率であった。一方singleのTとRではPCNA染色は0〜0.1%と低値であった。これらの結果は個体数がいずれも10匹以内の少数例での検討であるため今後さらに数を増やして上記、情報伝達系の解析を行う。

Research Products

• [Publications] Takagi H, et al.: "Histochemical analysis of the hyperplastic stomach of TGFα transgenic mice." Digestive Diseases and Sciences. 42(1). 91-98 (1997)
• [Publications] Takagi H, et al: "A new point mutation in cholinesterase : relationship between multiple mutation site and enzyme activity." Iut Hepatol Commun.6. 288-293 (1997)
• [Publications] Takagi H, et al: "Steroid hormone-dependent overexpression of cytochrome p450 2A in liver tumor of TGFα transgenic mice." J Gastroenterol. 32. 708-711 (1997)
• [Publications] Takagi H, et al: "Prediction of the effect of interferon to chronic hepatitis C." Digestive Diseases and Sciences. 42(11). 2270-2276 (1997)
• [Publications] Ichikawa T et al: "Transcatheter arterial embolization-induced bilious pleuritis in a patient with hepatocellular carcinoma." J Gastroenterol. 32. 405-409 (1997)
• [Publications] 市川 武, 他: "肝再生とEGF,TGFα" Molecular Medicine. 34(5). 582-590 (1997)