C型肝炎におけるシェーグレン症候群発症機序のトランスジェニックマウスを用いた解明

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09670516
• Research Institution: University of Tokyo
• Principal Investigator: 小池 和彦 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (80240703)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森屋 恭爾 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 四柳 宏 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
• Keywords: C型肝炎 / トランスジェニックマウス / エンベロープ蛋白 / 肝炎 / シェーグレン症候群 / 唾液腺炎

Research Abstract

慢性C型肝炎患者の約半数で唾液腺にシェーグレン症候群様の病変を認めたと報告されている。我々のグループでは、HCVのエンベロープ遺伝子を導入して樹立したトランスジェニックマウスを報告した。このトランスジェニックマウスの肝においては、高度のElとE2蛋白の発現にもかかわらず、何らの組織学的変化も生じてこない。これに対して、同様にEl、E2蛋白の発現の認められた唾液腺においては、マウス出生後数か月から特徴ある組織変化が生じてきた。すなわち、まず、唾液腺内の小血管の周囲にリンパ球浸潤(lyrnphocytic ccapillaritis)を生じ、これが次第に拡大し、約6か月齢には、小葉内導管(intralobular duct)の周囲に著明なリンパ球浸潤を認めるようになる。唾液腺炎はゆっくりと進行性であり、約一年半を経過すると唾液腺内の導管の増生や実質の脱落と線維化を認めるようになる。これらの病変は、ヒトにおけるシェーグレン症候群における唾液腺病変に酷似している。また、涙腺においても同様な炎症像を認めている。
唾液腺病変の頻度を月齢毎にみていくと、3か月齢以内に病変は既に出現し、全体では80%以上のトランスジェニックマウスで唾液腺炎が出現している。これに対して、非トランスジェニックマウスでは、113匹中の2匹にごく軽い唾液腺炎を認めたのみであった。マウスの唾液腺におけるエンベロープ蛋白の発現も確認されている。すなわち、ウエスタンブロットによって、E1、E2の両エンベロープ蛋白は唾液腺において肝と同レベルに発現していることが確認され、また免疫組織染色では、唾液腺内の導管上皮細胞にエンベロープ蛋白が確認された。唾液腺炎とエンベロープ蛋白発現との間には、強い関連が存在する。
本トランスジェニックマウスの意味するところは、二つある。ひとつは、HCVとシェーグレン症候群あるいはシェーグレン症候詳類似の唾液腺炎との関連を実験的に証明できたことである。ふたつ目は、HCVのエンベロープ蛋白がシェーグレン症候群様唾液腺炎の発症の原因になっていることを示したことである。

Research Products

• [Publications] K.Koike,et al: "Sialadenitis resembling sjogren's syndrome in hepatitis C virus envelope gene transgenic mice." Proc Natl Acad Sci USA. 94. 233-236 (1997)
• [Publications] K.Moriya,et al: "Hepatitis C virus core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice." J Gen Virol. 78. 1527-1531 (1997)
• [Publications] K.Moriya,et al: "Subcellular localization of hepatitis C virus structural proteins expressed in transgenic liver." Jpn J Med Sci Biol. 50. 169-177 (1997)
• [Publications] T.Maruyama,et al: "Pre-core wild type DNA and immune complexes persist in chronic hepatitis B after seroconversion:no association between" Genome conversion and Seroconversion. Hepatology. 27. 245-253 (1998)
• [Publications] H.Yotsuyanagi,et al: "persistent viremia after recovery from self-limited acute hepatitis B." Hepatology. 27. 1377-1382 (1998)
• [Publications] K.Moriya,et al: "Hepatitis C virus core protein induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice." Nature Med. 4. 1065-1068 (1998)