生体内におけるHB-EGFの肝再生促進作用の解析と治療への応用

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09670544
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 田村 信司 大阪大学, 医学部, 助手 (30243223)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木曽 真一 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 福田 和人 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 乾 由明 大阪大学, 医学部, 助手 (00294067) ; 松田 幸彦 大阪大学, 医学部, 助手 (90283770) ; 河田 純男 大阪大学, 医学部, 助教授 (90183285)
• Keywords: HB-EGF / 肝産生 / 肝細胞 / 増殖因子 / in vivo / マウス

Research Abstract

HB-EGFが初代培養肝細胞に対し強力な増殖促進作用和有し、部分肝切除後の残存肝において他の増殖因子と異なりDNA合成に先立ち発現することから、肝再生早期に重要な役割を果たしていることを報告してきた。本研究ではin vivoでの肝再生におけるHB-EGFの役割を明らかにするとともに、HB-EGF補充の肝再生能に及ぼす促進作用を検討する。今回、マウスにリコンビナントHB-EGF(rHB-EGF)2mgを2時間おきに4回静脈投与し、肝細胞の増殖能におよぼす効果についてBrdUのラベリングインデックスにて検討した。また、NF-kBおよびSTAT-3の活性化をゲルシフトアッセイにて検討するとともに、他の増殖因子遺伝子発現に及ぼす影響も検討した。HB-EGFの投与により、ラベリングインデックスは無処置群の約300倍以上に上昇した。また、HB-EGFの投与により肝におけるNF-kBおよびSTAT-3の活性化が起こることが明らかになった。さらに培養細胞系で示してきたHB-EGFによるHGF遺伝子発現誘導がin vivoでも起こることが示された。
今回の検討によりマウスに対するHB-EGFの静脈内投与で正常肝において肝細胞の増殖が促進されることが明らかになった。また、HB-EGFのシグナルであるNF-kBおよびSTAT-3の活性化が惹起されることが示された。このことはHB-EGFが肝再生促進療法に応用し得ることを示していると考えられる。現在、傷害肝モデルにおける、HB-EGFの効果について検討中である。

Research Products

• [Publications] K.Fukuda: "High concentration of glucose increases mitogenic responsiveness to heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in rat vascular smooth muscle cells." Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17・10. 1962-1968 (1997)
• [Publications] T.Nagase: "Manumycin and gliotoxin derivative KT7595 block Ras farnesylation and cell growth but not disturb lamin farnesylation and localization in human tumour cells." British Journal of Cancer. 76・8. 1001-1010 (1997)
• [Publications] 河田純男: "肝再生におけるHB-EGFの役割" Molecular Medicine. 34・5. 592-599 (1997)
• [Publications] 山田晃: "ヒト肝切除術後の血中Heparin-Binding EGF-like Growth Factor (HB-EGF)の動態" Minophagen Medical Review. 42・5. 273-274 (1997)