生体内におけるHB-EGFの肝再生促進作用の解析と治療への応用

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09670544
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 田村 信司 大阪大学, 医学部, 助手 (30243223)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木曽 真一 大阪大学, 医学部・附属病院, 医院 ; 福田 和人 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 乾 由明 大阪大学, 医学部, 助手 (00294067) ; 河田 純男 大阪大学, 医学部, 助教授 (90183285)
• Keywords: HB-EGF / 肝再生 / 肝細胞 / 増殖因子 / in vivo / 治療

Research Abstract

HB-EGFが初代培養肝細胞に対し強力な増殖促進作用を有し、部分肝切除後の残存肝において他の増殖因子と異なりDNA合成に先立ち発現することから、肝再生早期に重要な役割を果たしていることを報告してきた。今回、ヒト肝切除後の血中HB-EGFの動態について検討した結果、切除範囲の大きい場合血中HB-EGFが上昇することがあきらかになり、ヒトにおいてもHB-EGFが肝再生に関与していることが示唆された。さらにHB-EGFによる肝再生促進療法の可能性を明らかにするため、生体に投与したHB-EGFの肝細胞増殖に及ぼす効果を検討した。マウスにリコンビナントHB-EGF(rHB一EGF)2mgを2時間おきに4回静脈投与し、肝細胞の増殖能におよぼす効果についてBrdUのラベリンダインデックスにて検討した。また、NF-kBおよびSTAT-3の活性化をゲルシフトアッセイにて検討するとともに、他の増殖因子遺伝子発現に及ぼす影響も検討した。HB-EGFの投与により、ラベリングインデックスは無処置群の約300倍以上に上昇した。また、HB-EGFの投与により肝におけるNF-kBおよびSTAT-3の活性化が起こることが明らかになった。さらに培養細胞系で示してきたHB-EGFによるHGF遺伝子発現誘導がin viv0でも起こることが示された。今回の検討によりマウスに対するHB-EGFの静脈内投与で正常肝においてHB-EGFのシグナルであるNF-kBおよびSTAT-3の活性化が惹起され、肝細胞の増殖が促進されることが明らかになった。これらの成果はHB-EGFが肝再生促進療法に応用し得ることを示していると考えられる。

Research Products

• [Publications] A.Yamada: "Plasma heparin-binding EGF-like growth factor levels in patients after partical hepatectomy as determined with an enzyme-linked Immunosorbent assay." Biochem.Biophys.Res.Commun.246(3). 783-787 (1998)
• [Publications] K.Fukuda: "High concentration of glucose increases mitogenic responsiveness to heprin-binding epidermal growth factor-like growth factor in rat vascular smooth muscle cells." Arterioscler-Thromb-Vasc-Biol.17(10). 1962-1968 (1997)
• [Publications] 河田純男: "肝切除後の増殖因子ネットワークと新しい肝再生因子HB-EGF。" 臨床科学. 34(9). 1229-1235 (1998)
• [Publications] 河田純男: "肝疾患における増殖因子の作用。" 現代医療. 29(6). 1431-1437 (1997)
• [Publications] 山田 晃: "ヒト肝切除術後の血中Heparin-Binding EGF-Like Growth Factor(HB-EGF)の動態。" Minophagen Medical Review. 42(5). 273-274 (1997)