劇症肝炎における肝再生不全 : 肝類洞内皮細胞の関与と対策

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09670571
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 持田 智 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (20219968)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山辺 文夫 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (90286097) ; 稲生 実枝 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (70286037) ; 松井 淳 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (40260484) ; 藤原 研司 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80101088)
• Keywords: 肝再生 / 劇症肝炎 / 肝類洞内皮細胞 / VEGF / flt-1 / KDR / flk-1

Research Abstract

類洞内皮細胞の再生機構を明らかにする目的で,その増殖因子であるVGEGを肝において産生している細胞を同定した。部分切除肝や障害肝の肝細胞では,G1期よりVEGFmRNAの発現が増強し,初回のM期を通過すると発現が更に顕著となった。また,障害肝では壊死巣内の活性化したマクロファージや星細胞もVEGFmRNAを発現するが,これらはPDGFやbFGFも発現するため,類洞内皮細胞でなく血管内皮細胞の増殖を促進することを見いだした。従って,類洞内皮細胞が増殖し,肝類洞を再構築する際には,再生肝細胞由来のVEGFが重要な役割を担うと考えられた。なお,再生肝細胞におけるVEGF発現の増強は,免疫組織染色により蛋白レベルでも証明した。
一方,類洞内皮細胞におけるVEGF受容体は,虚血による低酸素化で発現が減弱した。微小循環障害の顕著である劇症肝炎では,類洞内皮細胞の増殖が遅延し,肝再生不全を生じている可能性がある。また,正常肝より単離したクッパー細胞や星細胞もVEGFmRNAを発現することを証明した。特に,肝星細胞では活性化に伴いflt-1の発現が増強するのに対して,KDR/flk-1の発現は減弱し,受容体の種類により調節機構が異なっていた。肝におけるVEGF受容体の発現を遺伝子レベルで調節する実験を施行するに際しては,内皮細胞以外の類洞壁細胞に発現するVEGF受容体の意義を解明する必要がある。現在これら単離細胞に対するVEGFの作用を検討している。

Research Products

• [Publications] Inao M, Mochida S, et al: "Effect of Neurotropic Pyrimidine Heterocyclic Compound,MS-430,on Cultured Hepatic Parenchynal nd Stellate Cells" Life Sciences. 61. 273-282 (1997)
• [Publications] Yamanobe F, Mochida S, et al: "Recombinant Human Tissue Factor Pathway Inhibitor as a Possible Anticoagnlant Targeting Hepatic Sinusoidal Walls." Thrombosis Research. 85. 493-501 (1997)
• [Publications] Arai M, Mochida S et al.: "Selective Bowel Decontamination of Recipients for Prevention Against Liver Injury Following Orthotopic Liver Transplantation : Evaluation with Rat Models" Hepatology. 27. 123-127 (1998)
• [Publications] Mochida S, Arai M, et al.: "Anticoagulant Targeting Hepatic Sinusoidal Walls for Prevention Against Hypercoaguloguthy in Cold Preserved in Liver" Transplantation Proceedings. 30. 45-48 (1998)
• [Publications] Mochida S, Ishikawa K, et al: "The Mechanisms of Hepatic Sinusoidal Endothelial Cell Regeneration : A possible Communication System Associated with VEGF in Liver Cells" Journal of Gaetroenterology and Hepatology. (印刷中). (1998)
• [Publications] Toshima K, Mochida S et al: "Effect of FK506 on Activation State of Hepatic Macrophages in Propionibacterium Acnes-Treated Rats" Journal of Gastroenterology and Hepatology. (印刷中). (1998)
• [Publications] Mochida S, Fujiwara K: "The Role of Hepatic Sinusoidal Cells in the Development of Massive Liver Necroses : in “Liver Diseases and Hepatic Sinusoidal Cells"" Tanikawa K (eds) Springer-Verlag Inc,(Tokyo)(印刷中), (1998)
• [Publications] Fujiwara K, Mochida S.: "Hepatic Sinusoidal Endothelial Cells in Liver Regeneration : in “Liver Diseases and Hepatic Sinusoidal Cells"" Tanikawa K (eds) Springer-Verlag Inc (Tokyo)(印刷中), (1998)