劇症肝炎における肝再生不全:肝類洞内皮細胞の関与と対策

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09670571
• Research Institution: Saitama Medical School
• Principal Investigator: 持田 智 埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (20219968)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山辺 文夫 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (90286097) ; 稲生 実枝 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (70286037) ; 松井 淳 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (40260484) ; 藤原 研司 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80101088)
• Keywords: 肝再生 / 劇症肝炎 / 肝類洞内皮細胞 / 肝星細胞 / VEGF / fet-1 / KDR / flk-1

Research Abstract

肝類洞内皮細胞の再生機構を明らかにする目的で,その増殖因子であるVEGFの発現をラット肝で検討した。部分切除肝,障害肝及び冷保存肝における検討から,肝細胞は再生時や虚血下で,Kupffer細胞,肝macrophage,星細胞などの類洞壁細胞は活性化すると,VEGF発現が増強することを証明した。但し,活性化類洞壁細胞はVEGF以外にPDGFやbFGFも産生しており,血管内皮細胞の増殖から肝線維化,類洞の毛細血管化を生じるのに対して,類洞の再構築には再生肝細胞由来のVEGFが必須であった。そこで,画像検査所見から肝再生不全と診断された劇症肝炎症例で血漿VEGF濃度を測定したところ,全例で検出感度以下であることが判明した。従って,肝におけるVEGFの発現不全及びこれに伴なう類洞内皮細胞の増殖遅延が,循環障害の持続から肝再生不全の要因になり得ると推定された。
次ぎに,虚血時には類洞内皮細胞におけるVEGF受容体の発現が早期から消失し,これが類洞内皮細胞障害の要因になることを見出した。更に,内皮細胞におけるVEGF受容体の発現は,組換え型VEGFを添加することで増強することを明らかにした。以上より,肝微小循環障害が生じている劇症肝炎では,VEGFをexogenousに補うことにより,類洞内皮細胞の保護を期待できると考えられた。また,この補充療法は,類洞内皮細胞の増殖促進から,肝再生不全への進展を防御するためにも有効と推定された。
更に,VEGF受容体は類洞内皮細胞のみならず星細胞にも発現しており,星細胞はVEGF添加で収縮が抑制されることを見出した。従って,劇症肝炎では組換え型VEGFの投与により,星細胞の弛緩から類洞血流が増加し,微小循環障害を改善できる可能性も明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Mochida S, Arai M, Ohno A, et al: "Derarged Blood Coagnlation Equilibrinm as a Factor of Massive Live Necrosie following Endotoxin Administration in Partially Hepatectomized Rats" Hepatology. 印刷中. (1999)
• [Publications] Mashiba S, Mochida S, Ishikawa K, et al: "Inhibition of Hepatic Stellate Cell Contration During Actioation in vitro by Vaeurlar Erdothelial Growth Factor in Association with Upregnlation of FLT Tyrosire Kirase Receptor Family" Biochem Biophsp Res Commun. 印刷中. (1999)
• [Publications] Arai S, Mochida S, Ohno A, et al: "Decrereed Expressions of Receptors for Vasculan Endothelial Growth Factor and Sinusoidal Endothelial Cell Damage in Cold Preserved Rat Liver." Transplant Proc. 印刷中. (1999)
• [Publications] Kawashima R, Mochida S, Matsui A, et al.: "Expression of Osteoportin in Kupffer Cells and Hepatic Macroplgcee and Stellote Cells in Rat Liver after Carbon tetrachloride intoxication:A Possible Factor for Macrophage Migration into Hepatic Necrotic Areas" Biochem Biophye Res Comman. 印刷中. (1999)
• [Publications] Mashimo Y, Mochida S Iwao M, et al: "Decreased Expression of Smooth Muecle α Actin in Activated Rat Hepabc Stittate Cells Dunng Prohferation in vitro" Hepatology Res. 印刷中. (1999)
• [Publications] Ishikawa K, Mochida S Mashiba S, et al.: "Expression of Vasculor Endothelial Growth Factor in Nor-parenchymol as well as Parenchymal Cells in Rat Liver after Necrocie" Biochem Biophys Res Commun. 254. 587-593 (1999)
• [Publications] Toshima K Mochida S et al: "Contripution of CD14 to endotoxin-indvced live injuy may depend on types of macrophace activation in rats" Biochem Biophye Res Commun. 246. 731-735 (1998)
• [Publications] Mochida S, Ishikawa K et al: "The Mechanisms of Hepatic Sinusoidal Cell Pegeneration : A Possible Communication System Associated with VEGF in Live Cells" J.Gastoenterol Hepotol. 13. S1-S5 (1998)
• [Publications] Toshima K, Moshida S et al: "Effect of FK506 on Activation State of Hepatic Macrophases in Propioripacterium Achee-Treated Rats" J.Gastrointerol Hepatol. 13. S51-S54 (1998)
• [Publications] Mochida S, Fujiwara K: "The Pole of Hepatic Sinusoidal Cells in the Developnerl of Massive Liver Necrosin : in “Liver Disease and Hxpatic Simwsoidal Cells"" Tanikawa K(eds) Spinger-Verlag Inc.(Tokyo),
• [Publications] Fujiwara, Mochida: "Hepatic Sinusoidal Endothelial Cells in Liver Regeneration in “Liver Diseases and Hepatic Sinusoidal Cells"" Tanikawa K(eds) Sprirger-Verlag Inc(Tokyo),