1997 Fiscal Year Annual Research Report
DPC4およびSmadファミリー遺伝子の消化器癌における異常とその役割
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09670590
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Japanese Foundation For Cancer Research |
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Principal Investigator |
川畑 正博 財団法人癌研究會, 癌研究所・生化学部, 主任研究員 (60224838)
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| Keywords | TGF-β / DPC4 / Smad / 大腸癌 |
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| Research Abstract |
(1)大腸癌由来のDPC4/Smad4に異常のある細胞株を用いて、そのTGF-βに対する反応性、遺伝子レベルでの異常の解明、さらに、外来性にDPC4/Smad4を導入したときのTGF-βに対する反応性の回復等について現在検討を進めている。また、肝癌および膵癌由来の細胞についても、そのSmad遺伝子の異常の検索を進めている。
(2)Smadファミリーの新しいメンバーとしてSmad6を同定した。生化学的解析からSmad6はTGF-βレセプターと安定に結合し、TGF-βのシグナルを伝えるSmad2のリン酸化を抑制することを明らかにした。Smad6はさらに、Smad2のSmad4との複合体形成、TGF-βによる転写活性化を抑制した。一方、Smad6はTGF-βスーパーファミリーに属するBMPのシグナル伝達も抑制するとともに、BMPによりその発現が誘導されることが見い出された。したがって、Smad6はBMPのシグナル伝達においてnegative feedbackループを形成していることが明らかとなった。これまで、Smad2とSmad3はそれぞれがSmad4と複合体を形成し、独立にシグナルを伝えると考えられていたが、われわれはSmad2とSmad3がTGF-βに依存して結合することを示し、これらが共同してTGF-βのシグナルを伝える可能性があるこを明らかにした。また、Smad2をbaitにしたtwo-hybridスクリーニングから複数のクローンを同定しており、現在その機能の解析を進めている。
(3)Smad遺伝子のターゲッティングも進行中である。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Imamura T., Takase,M., Miyazono,K.,et al.: "Smad6 inhibits signalling by the TGF-β superfamily." Nature. 389・6651. 622-626 (1997)
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[Publications] Nakao,A., Afrakhte,M., Moren,A.,et al.: "Identification of Smad7,a TGF-β-inducible antagonist of TGF-β signalling." Nature. 389・6651. 631-635 (1997)
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[Publications] Nakao,A., Imamura,T., Miyazono,K.,et al.: "TGF-β receptor-mediated signalling through Smad2,Smad3 and Smad4." EMBO Journal. 16・17. 5353-5362 (1997)
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[Publications] Beppu,H., Kawabata,M., Miyazono,K.,et al.: "cDNA cloning and genomic organization of the mouse BMP type II receptor." Biochem.Biophys.Res.Commun.235・3. 499-504 (1997)
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[Publications] Shimizu,A., Kato,M., Miyazono,K.,et al.: "Identification of receptors and Smad proteins involved in activin signaling in a human epidermal keratinocyte cell line." Genes to Cells. (印刷中). (1998)
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[Publications] Takase,M., Imamura,T., Miyazono,K.,et al.: "Induction of Smad6 mRNA by bone morphogenetic proteins." Biochem.Biophys.Res.Commun.(印刷中). (1998)
