1998 Fiscal Year Annual Research Report

DPC4およびSmadファミリー遺伝子の消化器癌における異常とその役割

Research Project

Project/Area Number	09670590
Research Institution	Japanese Foundation for Cancer Research
Principal Investigator	川畑正博癌研究会, 癌研究所生化学部, 主任研究員 (60224838)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	花井順一癌研究会, 癌研究所生化学部, 研究員 (70261964) 加藤光保癌研究会, 癌研究所生化学部, 研究員 (20194855)
Keywords	TGF-β / DPC4 / Smad / 大腸癌
Research Abstract	(1) ショウジョウバエの新規SmadであるMedeaおよびdSmad2を同定した。これらのSmadの機能を生化学的に解析することにより、Smadによるシグナル伝達はショウジョウバエと哺乳類との間で保存されていることを明らかにした。 (2) Smad2およびSmad3はTGF-β刺激の無い状態では単量体として存在し、TGF-βレセプターによりリン酸化されるとホモ多量体およびSmad4とのヘテロ複合体を形成した。Smad3のホモ多量体およびSmad3-Smad4のヘテロ多量体のいずれもDNAへの結合能を示した。 (3) Smad2およびSmad3はTGF-βの刺激に応じて転写コアクチベーターであるp300と結合した。p300はTGF-βによるレポーターの活性化を促進した。一方、p300と結合するアデノウィルス蛋白であるE1AはTGF-βの転写活性化を阻害した。以上よりTGF-βによる転写活性化にはp300(あるいはCBP)が必要であると考えられた。 (4) 大腸癌で見出されているSmad2の変異をSmad3に導入した。変異型Smad3はレセプターに強固に結合し、野生型のSmad2あるいはSmad3のリン酸化を阻害し、TGF-βによる転写活性化およびHaCat細胞の増殖抑制を抑制した。以上より、この変異は、単にSmadの機能を喪失させるのみならず、dominant-negativeな作用により、発癌に積極的に寄与している可能性が示唆された。 (5) RER-negativeのHNPCCにおいてもTGF-βII型レセプターのgermline mutationを見出し、TGF-βが大腸癌発生に抑制的に作用していることをより一般的に示した。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Yanagisawa,J., et al.: "Convergence of transforming growth factor-β and vitamin D signaling pathways on SMAD transcriptional coactivators." Science. 印刷中.
[Publications] Nishihara,A., et al.: "Role of p300, a transcriptional coactivator, in signalling of TGF-β." Genes Cells. 3・9. 613-623 (1998)
[Publications] Goto,D., et al.: "A single missense mutant of Smad3 inhibits activation of both Smad2 and Smad3, and has a dominant negative effect on TGF-β signals." FEBS Lett. 430・3. 201-204 (1998)
[Publications] Inoue,H., et al.: "Interplay of signal mediators of Dpp : Molecular characterization of Mothers against dpp, Medea, and Daughters against Dpp." Mol.Biol.Cell. 9・8. 2145-2156 (1998)
[Publications] Kawabata,M., et al.: "Smad proteins exist as monomers in vivo and undergo homo-and hetero-oligomerization upon activation by serine/threonine kinase receptors." EMBO J.17・14. 4056-4065 (1998)
[Publications] Lu,S-L., et al.: "HNPCC associated with germline mutation in the TGF-β type II receptor gene." Nat.Genet.19・1. 17-18 (1998)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

DPC4およびSmadファミリー遺伝子の消化器癌における異常とその役割

Principal Investigator

川畑 正博 癌研究会, 癌研究所 生化学部, 主任研究員 (60224838)

Research Products

[Publications] Yanagisawa,J., et al.: "Convergence of transforming growth factor-β and vitamin D signaling pathways on SMAD transcriptional coactivators." Science. 印刷中.

[Publications] Nishihara,A., et al.: "Role of p300, a transcriptional coactivator, in signalling of TGF-β." Genes Cells. 3・9. 613-623 (1998)

[Publications] Goto,D., et al.: "A single missense mutant of Smad3 inhibits activation of both Smad2 and Smad3, and has a dominant negative effect on TGF-β signals." FEBS Lett. 430・3. 201-204 (1998)

[Publications] Inoue,H., et al.: "Interplay of signal mediators of Dpp : Molecular characterization of Mothers against dpp, Medea, and Daughters against Dpp." Mol.Biol.Cell. 9・8. 2145-2156 (1998)

[Publications] Kawabata,M., et al.: "Smad proteins exist as monomers in vivo and undergo homo-and hetero-oligomerization upon activation by serine/threonine kinase receptors." EMBO J.17・14. 4056-4065 (1998)

[Publications] Lu,S-L., et al.: "HNPCC associated with germline mutation in the TGF-β type II receptor gene." Nat.Genet.19・1. 17-18 (1998)

川畑正博癌研究会, 癌研究所生化学部, 主任研究員 (60224838)