1998 Fiscal Year Annual Research Report

特発性心筋症の病因と病態形成にかかわるgp130を介する情報伝達系の役割の解明

Research Project

Project/Area Number	09670717
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	瀧原圭子大阪大学, 医学部, 助手 (70252640)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	藤尾慈大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
Keywords	心筋肥大 / 情報伝達 / 心筋保護 / gp130 / アポトーシス / サイトカイン
Research Abstract	特発性心筋症の原因遺伝子としていくつかの収縮関連遺伝子の変異が報告され、これらの変異遺伝子により心筋収縮不全が生じることが明らかにされてきたが、本疾患におけるきわめて多彩な病態について、これらの遺伝子異常だけでは十分には説明されない。また最近、心筋症の発症にウイルス感染が関与しているとの知見が明らかにされており、その病態発症機構におけるサイトカインの役割が注目されている。我々はこれまでに、IL-6とIL-6受容体のダブルトランスジェニックマウスにおける心筋肥大を報告し、サイト力インが直接心筋細胞の分化・増殖に関与している可能性を初めて明らかにした。本研究では、(1)心筋細胞においてgp130の活性化に引き続き、Jak-STAT、MAPキナーゼ、PI3キナーゼ系が活性化され肥大シグナルを伝達すること、(2)STATを介したbcl-xLの発現増強や、PI3キナーゼを介したAktの活性化が、LIFによる心筋細胞保護作用の一部を担っていることを明らかにしてきた。次に、Jak-STAT系のなかでSTAT3に注目し、アデノウイルスベクターを用い心筋細胞へ導入し、gp130を介する遺伝子発現機構の検討を行った。 STAT3の高発現はLIFによる肥大作用を増強しdominant-negative STAT3の細胞導入は、これらを著しく抑制した。ここで検討したSTAT3を、α型ミオシン重鎮遺伝子プロモーターに結合し、心筋特異的に高発現させたトランスジェニックマウス(TG)を作製し、in vivoにおいてSTAT3の機能的役割を検討した。STAT3TGの心臓においてβ-MHC、α-アクチンおよびANFmRNAの発現の増強が確認され、コントロールと比べ約15%の壁肥厚が観察された。さらに、doxorubicin投与による急性心不全死は、TGにおいて有意に抑制された。以上の結果より、さまざまなストレス状況下にこの系が活性化され、病態に深く関わっている可能性が示唆された。

Research Products

(8 results)

All Other

All Publications (8 results)

[Publications] C.Nakajima-Taniguchi: "Novel missense mulutation in cardiac troponinT gene found in Japanese Patient with hypertrophic cardiomyopathy." J Mol Cell Cardiol.29. 839-843 (1997)
[Publications] Y.Fujio: "Leukemia inhibitory factor up-regulates bcl-x gene expression via STAT1 binding cis-element in cardiac myocytes." J Clin Invest. 99. 2898-2905 (1997)
[Publications] H.Oh: "Activation of phosphatidylinositol 3-kinase through gp130 induces protein kinase B and p70 S6 kinase phosphorylation in cardiac myocytes." J Biol Chem. 273. 9703-9710 (1998)
[Publications] K.Kunisada: "Activation of gp130 transduces hypertropic signals via STAT3 in cardiac myocytes." Circulation. 98. 346-352 (1998)
[Publications] E.Tone: "Angiotensin II interferes with leukemia inhibitory factor-induced STAT3 activation in cardiac myocytes." Biochem Biophys Res Commun. 253. 147-150 (1998)
[Publications] H.Matsui: "Induction of interleukin-6(IL-6)by hypoxia is mediated by nuclear factor(NF)-kB and NF-IL6 in cardiac myocytes." Cardiovasc Res. in press.
[Publications] 瀧原圭子: "心不全篠山重威編集" 医薬ジャーナル, 63-71 (1997)
[Publications] 瀧原圭子: "循環器NOW 16.分子循環器病学矢崎義雄編" 南江堂, 210-213 (1998)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

特発性心筋症の病因と病態形成にかかわるgp130を介する情報伝達系の役割の解明

Principal Investigator

瀧原 圭子 大阪大学, 医学部, 助手 (70252640)

Research Products

[Publications] C.Nakajima-Taniguchi: "Novel missense mulutation in cardiac troponinT gene found in Japanese Patient with hypertrophic cardiomyopathy." J Mol Cell Cardiol.29. 839-843 (1997)

[Publications] Y.Fujio: "Leukemia inhibitory factor up-regulates bcl-x gene expression via STAT1 binding cis-element in cardiac myocytes." J Clin Invest. 99. 2898-2905 (1997)

[Publications] H.Oh: "Activation of phosphatidylinositol 3-kinase through gp130 induces protein kinase B and p70 S6 kinase phosphorylation in cardiac myocytes." J Biol Chem. 273. 9703-9710 (1998)

[Publications] K.Kunisada: "Activation of gp130 transduces hypertropic signals via STAT3 in cardiac myocytes." Circulation. 98. 346-352 (1998)

[Publications] E.Tone: "Angiotensin II interferes with leukemia inhibitory factor-induced STAT3 activation in cardiac myocytes." Biochem Biophys Res Commun. 253. 147-150 (1998)

[Publications] H.Matsui: "Induction of interleukin-6(IL-6)by hypoxia is mediated by nuclear factor(NF)-kB and NF-IL6 in cardiac myocytes." Cardiovasc Res. in press.

[Publications] 瀧原圭子: "心不全 篠山重威編集" 医薬ジャーナル, 63-71 (1997)

[Publications] 瀧原圭子: "循環器NOW 16.分子循環器病学 矢崎義雄編" 南江堂, 210-213 (1998)

瀧原圭子大阪大学, 医学部, 助手 (70252640)

[Publications] 瀧原圭子: "心不全篠山重威編集" 医薬ジャーナル, 63-71 (1997)

[Publications] 瀧原圭子: "循環器NOW 16.分子循環器病学矢崎義雄編" 南江堂, 210-213 (1998)