精神分裂症病態モデルを用いた抗精神病薬の作用機序に関する研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09670969
• Research Institution: HOKKAIDO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 久住 一郎 北海道大学, 医学部・附属病院, 講師 (30250426)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井上 猛 北海道大学, 医学部・附属病院, 助手 (70250438)
• Keywords: 非定型抗精神病薬 / ドパミンD_2受容体 / mRNA / 遺伝子転写速度 / セロトニン

Research Abstract

われわれはこれまで、慢性のhaloperidol投与によって生じるラット線条体ドパミンD_2受容体数のup-regulationが選択的セロトニン(5-HT)再取り込み阻害薬citalopramの併用投与によって増強され、5-HT_2受容体拮抗薬ritanserinの併用投与によって阻害されることを報告し、非定型抗精神病薬の作用機序として、5-HTの制御が密接に関わっていることを想定してきた。本年度は、このメカニズムを分子生物学的レベルで検討することを目的に、haloperidol(0.1mg/kg)、citalopram(10mg/kg)の急性ならびに慢性投与ラットにおける線条体D_2受容体mRNA量とD_2受容体遺伝子転写速度の測定を行った。
Haloperidol、citalopramそれぞれ単独、あるいは併用の3週間反復投与によって、線条体D_2受容体数、D_2mRNA量、D_2受容体遺伝子転写速度は、それぞれ対照群に比して、有意に増加した。Citalopramは単回投与によっても、2〜4時間後をピークにD_2受容体mRNA量とD_2受容体遺伝子転写速度の有意な増加が観察された。このメカニズムと脳内5-HT濃度との関連を明らかにする目的で、5-hydroxytryptophan(5-HTP)を投与したところ、5-HTP単独あるいは、5-HTPとcitalopram併用のいずれにおいても、同程度のD_2受容体mRNA量の有意な増加が認められた。Citalopramが5-HTPによるD_2受容体mRNA量の増加を増強しないことより、citalopramのD_2受容体遺伝子発現に対する影響は、5-HTを介したものであることが示唆される。

Research Products

• [Publications] Kusumi, I.: "Differential Effects of subchronic treatments with atypical antipsychotic drugs on dopamine D_2 and serotonin 5-HT_<2A> receptors in the rat brain"Journal of Neural Transmission. (in press). (2000)
• [Publications] Kusumi, I.: "Algorithms for the treatment of acute side effects induced by neuroleptics"Psychiat. Clin. Neurosci.. 53(suppl.). 19-22 (1999)
• [Publications] Sato, M.: "Algorithm for the treatment of schizophrenia in Japan"Int. J. Psychiat. Clin. Pract.. 3. 271-276 (1999)